【佳學(xué)基因檢測(cè)】臨床醫(yī)生的心血管藥物基因檢測(cè)基礎(chǔ)

藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀

藥物基因檢測(cè)可通過(guò)減少藥物不良反應(yīng)和增強(qiáng)治療多種心血管疾病的常用藥物的治療效果來(lái)改善臨床結(jié)果。心血管藥物基因檢測(cè)臨床實(shí)施的主要障礙之一是當(dāng)前臨床醫(yī)生和學(xué)生對(duì)該領(lǐng)域的教育有限。藥物遺傳學(xué)文獻(xiàn)的豐富凸顯了它的前景，但學(xué)習(xí)如此豐富的信息也可能具有挑戰(zhàn)性。此外，當(dāng)前對(duì)心血管藥物基因檢測(cè)的臨床建議可能令人困惑，因?yàn)樗鼈冞^(guò)時(shí)、不完整或不一致。臨床醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測(cè)的前景和可行性存在大量誤解，也阻礙了臨床實(shí)施。因此，本教程的主要目標(biāo)是提供有關(guān)在臨床實(shí)踐中使用心血管藥物基因檢測(cè)的入門(mén)教育。目標(biāo)受眾是任何臨床醫(yī)生（或?qū)W生），其患者使用或有心血管藥物指征。本教程分為以下 6 個(gè)步驟：(1) 了解藥物遺傳學(xué)的基本概念； (2) 獲得心血管藥物基因檢測(cè)的基礎(chǔ)知識(shí)；(3) 了解發(fā)布心血管藥物基因檢測(cè)指南和建議的不同組織；(4) 了解當(dāng)前臨床上應(yīng)關(guān)注的心血管藥物/藥物類別及其支持證據(jù)；(5) 討論心血管藥物基因檢測(cè)的病例示例；(6) 了解心血管藥物基因檢測(cè)的新興領(lǐng)域。最終，臨床醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測(cè)的教育水平提高將使他們更好地了解其在改善發(fā)病率和死亡率主要原因的結(jié)果方面的潛力。

藥物基因組學(xué)是藥理學(xué)中一個(gè)相對(duì)較新的領(lǐng)域，它可以通過(guò)減少藥物不良反應(yīng)和增強(qiáng)藥物療效來(lái)顯著改善臨床結(jié)果，這些藥物常用于治療多種心血管疾病。不幸的是，目前大多數(shù)臨床醫(yī)生幾乎沒(méi)有接受過(guò)心血管藥物基因組學(xué)方面的教育。例如，只有 29% 的醫(yī)生在醫(yī)學(xué)院或研究生階段接受過(guò)藥物基因組學(xué)培訓(xùn)，只有 10% 的醫(yī)生認(rèn)為自己對(duì)藥物基因組學(xué)檢測(cè)有足夠的了解。此外，目前的衛(wèi)生專業(yè)學(xué)校課程幾乎沒(méi)有關(guān)于心血管藥物基因組學(xué)的教育。例如， 77% 的藥學(xué)院認(rèn)為藥劑師不具備適當(dāng)?shù)乃幬锘蚪M學(xué)知識(shí)，但只有 31% 的藥學(xué)院表示他們的項(xiàng)目計(jì)劃在課程中擴(kuò)展藥物基因組學(xué)。即使是少量的心血管藥物基因組學(xué)教育也被證明可以顯著改善臨床醫(yī)生對(duì)藥物基因組學(xué)的態(tài)度。例如，一次 1 小時(shí)的巡診研討會(huì)顯著改善了醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測(cè)的態(tài)度。因此，本教程的主要目標(biāo)是提供在臨床實(shí)踐中使用心血管藥物基因檢測(cè)的入門(mén)教育。目標(biāo)受眾是目前的臨床醫(yī)生（或?qū)W生），其患者使用或有心血管藥物指征，例如醫(yī)生（全科醫(yī)生和?？漆t(yī)生）、藥劑師和護(hù)士。本教程分為以下 6 個(gè)步驟：（1）了解藥物遺傳學(xué)的基本概念；（2）獲得心血管藥物基因檢測(cè)的基礎(chǔ)知識(shí)；（3）了解發(fā)布心血管藥物基因檢測(cè)指南和建議的不同組織；（4）了解當(dāng)前臨床上重點(diǎn)關(guān)注的心血管藥物和支持證據(jù)；（5）討論心血管藥物基因檢測(cè)的病例；（6）了解心血管藥物基因檢測(cè)的新興領(lǐng)域。本教程由藥物基因組學(xué)全球研究網(wǎng)絡(luò) (PGRN； https://pgrn.org/ )的成員開(kāi)發(fā)，該網(wǎng)絡(luò)自 2000 年成立以來(lái)一直是藥物基因組學(xué)研究和教育領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者，當(dāng)時(shí)它是由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助的藥物基因組學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)。臨床醫(yī)生可以通過(guò)美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所 ( https://www.genome.gov/For-Health-Professionals/Provider-Genomics-Education-Resources ) 和藥物基因組學(xué)教育計(jì)劃 (PharmGenEd； http://pharmacoge/nomics.ucsd.edu/)在線獲取有關(guān)基因組和藥物基因組學(xué)教育的其他資源)。以下主題超出了本教程的討論范圍，讀者可以參考其他資料：藥物遺傳學(xué)的成本效益；藥物遺傳學(xué)的臨床實(shí)施過(guò)程（https://www.pharm/gkb.org/page/pgxImplementationResources）；是否需要進(jìn)行藥物遺傳學(xué)測(cè)試（而不是在藥物遺傳學(xué)信息已經(jīng)可用時(shí)可以采取哪些臨床措施）；以及與藥物遺傳學(xué)相關(guān)的臨床基礎(chǔ)設(shè)施/信息技術(shù)問(wèn)題。

步驟 1：了解藥物基因組學(xué)的基本概念

特定藥物的安全性和有效性在人與人之間可能有很大差異。已知會(huì)影響患者對(duì)藥物反應(yīng)的幾個(gè)因素包括年齡、體重、性別、合并癥、腎功能和肝功能、飲食以及藥物間相互作用。另一個(gè)最近才認(rèn)識(shí)到的因素是遺傳學(xué)。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)是指專注于遺傳因素如何影響藥物反應(yīng)的研究和臨床實(shí)踐領(lǐng)域。藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)通常互換使用，但藥物遺傳學(xué)通常指?jìng)€(gè)體或基因組中的少數(shù)基因，而藥物基因組學(xué)通常指整個(gè)基因組?？赏ㄟ^(guò)遺傳學(xué)解釋的藥物反應(yīng)總量（也稱為遺傳性）非常廣泛，取決于具體藥物和評(píng)估的藥物反應(yīng)表型。例如，根據(jù)一項(xiàng)對(duì)同卵雙胞胎和異卵雙胞胎的研究，美托洛爾的 91% 遺傳性和托拉塞米的 86% 藥代動(dòng)力學(xué)遺傳性可以用遺傳因素來(lái)解釋。一項(xiàng)包括部分一級(jí)親屬的他汀類藥物使用者的大型研究估計(jì)，他汀類藥物低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 反應(yīng)的遺傳性為 12%。因此，患者的遺傳因素在他們對(duì)藥物的反應(yīng)中起著重要作用，有時(shí)甚至是主要作用，臨床醫(yī)生應(yīng)該至少對(duì)藥物遺傳學(xué)有基本的了解。

患者可以遺傳基因變異，導(dǎo)致對(duì)藥物反應(yīng)很重要的蛋白質(zhì)產(chǎn)物（例如藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和藥物受體）的功能或表達(dá)發(fā)生變化。這些基因有時(shí)被稱為藥物基因。臨床醫(yī)生應(yīng)該熟悉的其他基本藥物遺傳學(xué)命名法如表 1所示?；蜃儺惪赡軐?dǎo)致蛋白質(zhì)的功能/表達(dá)正常（即群體平均值）、增加、減少或完全喪失。本教程后面將更詳細(xì)地介紹臨床藥物遺傳學(xué)對(duì)心血管藥物影響的具體示例。但是，一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)患者的基因變異導(dǎo)致藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能下降時(shí)，這些患者可能會(huì)全身暴露于更高的藥物濃度（在等效劑量下）。當(dāng)患者的基因變異導(dǎo)致藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能增加時(shí)，這些患者可能會(huì)全身暴露于較低的藥物濃度（在等效劑量下）。這些全身濃度差異的臨床效應(yīng)（即毒性增加或療效降低）取決于藥物是通過(guò)代謝激活還是失活。一些藥物，如氯吡格雷，是前體藥物，因?yàn)樗鼈兪峭ㄟ^(guò)體內(nèi)代謝激活的。因此，基因變異將具有與通過(guò)代謝失活的典型藥物相反的臨床效果。當(dāng)患者在藥物的靶標(biāo)或受體中存在基因變異時(shí)，這可能會(huì)改變受體對(duì)藥物的敏感性，從而影響藥物的療效。藥物遺傳學(xué)變異在普通人群中相當(dāng)常見(jiàn)。超過(guò) 90% 的患者攜帶至少一種需要檢測(cè)并改變藥物應(yīng)用的藥物遺傳學(xué)變異，該變異被定義為對(duì)毒性風(fēng)險(xiǎn)和/或治療失敗具有臨床顯著影響的變異。

表 1.藥物遺傳學(xué)基本命名法

ADR，藥物不良反應(yīng)；AUC，濃度-時(shí)間曲線下面積；C max，最大濃度；DNA，脫氧核糖核酸。 

遺傳模式存在一些重要差異，例如線粒體基因組和 X 失活。還有印記位點(diǎn)/親本來(lái)源效應(yīng)，以及更復(fù)雜的變異，例如拷貝數(shù)變異。讀者可參閱美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所網(wǎng)站了解更多信息：https://www.genome.gov/about-genomics。

“藥物基因組學(xué)”這一術(shù)語(yǔ)是在 20 世紀(jì) 50 年代末引入的。1958 年的一項(xiàng)研究表明，歐洲和東亞患者血液中抗生素異煙肼的濃度存在顯著差異。這歸因于藥物代謝中的遺傳變異（N-乙酰轉(zhuǎn)移酶 2 基因的變異）。“藥物基因組學(xué)”這一術(shù)語(yǔ)是最近才創(chuàng)造出來(lái)的。19到20世紀(jì) 90 年代初，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的分析方法改進(jìn)和對(duì)人類基因組理解的進(jìn)步，臨床藥物基因組學(xué)檢測(cè)的常規(guī)使用開(kāi)始得到支持。在過(guò)去十年中，藥物基因組學(xué)的臨床實(shí)施取得了顯著進(jìn)展，這可能在很大程度上要?dú)w功于臨床實(shí)踐指南的發(fā)展，該指南提供了基于證據(jù)的藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果解釋和選擇基因藥物對(duì)的建議。

如今，藥物遺傳學(xué)證據(jù)已涉及幾乎所有治療領(lǐng)域（例如腫瘤學(xué)、心臟病學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、胃腸病學(xué)和傳染病）。盡管一些學(xué)術(shù)醫(yī)療中心已率先開(kāi)展臨床實(shí)施工作，但其他衛(wèi)生系統(tǒng)正在逐步采用這一做法。最初的藥物遺傳學(xué)臨床實(shí)施計(jì)劃使用了反應(yīng)性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)，但在過(guò)去十年中，由于人們?cè)絹?lái)越認(rèn)識(shí)到后一種策略的優(yōu)勢(shì)和可行性，趨勢(shì)已開(kāi)始主要轉(zhuǎn)向預(yù)防性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)。反應(yīng)性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)是指在決定開(kāi)具藥物后或?yàn)榻忉屢馔獾乃幬锓磻?yīng)而進(jìn)行的基因分型。這些測(cè)試通常集中于該藥物特有的單個(gè)基因。相反，預(yù)防性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)發(fā)生在任何處方?jīng)Q定之前。在這種情況下，患者會(huì)同時(shí)進(jìn)行一組多種藥物基因組的基因分型，這樣電子健康記錄中就可以隨時(shí)獲得廣泛的藥物基因組學(xué)結(jié)果，以指導(dǎo)未來(lái)的處方。事實(shí)上，作為普適藥物基因組學(xué)聯(lián)盟 (U-PGx) 計(jì)劃的一部分，歐洲七個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)在臨床上實(shí)施了預(yù)防性藥物基因組學(xué)檢測(cè)，這證明了廣泛臨床實(shí)施藥物基因組學(xué)的可行性。U -PGx 還從最高強(qiáng)度的證據(jù)中證明了廣泛臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施的臨床效用；在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 中，使用一組 12 種藥物基因組進(jìn)行預(yù)防性基因分型顯著減少了 30% 的藥物不良事件。

在醫(yī)療保健系統(tǒng)之外，直接面向消費(fèi)者 (DTC) 的基因檢測(cè)公司，例如佳學(xué)基因，在過(guò)去 20 年里擴(kuò)大了業(yè)務(wù)并大幅改變了實(shí)踐。最初，DTC 基因檢測(cè)公司的道德實(shí)踐存在爭(zhēng)議，導(dǎo)致美國(guó)食品藥品管理局 (FDA) 要求這些公司停止?fàn)I銷(xiāo)和銷(xiāo)售其產(chǎn)品，直至獲得 FDA 授權(quán)。隨著FDA自 2010 年代以來(lái)持續(xù)參與監(jiān)管，新一代 DTC 基因檢測(cè)應(yīng)運(yùn)而生，其驗(yàn)證要求更高，臨床（例如藥物遺傳學(xué)實(shí)施）和非臨床（例如確定耳垢表型）用途之間的分離更大。佳學(xué)基因檢測(cè)的基因測(cè)試已通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案 (CLIA) 認(rèn)證，因此可用于輔助臨床決策。越來(lái)越多的患者向臨床醫(yī)生尋求確認(rèn)性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)、解釋結(jié)果并推薦后續(xù)行動(dòng)。已采取保護(hù)措施防止針對(duì) DTC 基因檢測(cè)設(shè)備消費(fèi)者的傷害：2008 年簽署成為美國(guó)聯(lián)邦法律的《基因信息反歧視法案》（GINA）規(guī)定，在醫(yī)療保險(xiǎn)和就業(yè)方面基于基因檢測(cè)結(jié)果歧視個(gè)人是違法的（https://www.eeoc.gov/statutes/genetic-information-nondiscrimination-act-2008 ）。臨床醫(yī)生應(yīng)該知道，GINA 賦予的保護(hù)并不擴(kuò)展到某些保險(xiǎn)類型（即人壽、長(zhǎng)期護(hù)理和殘疾）或雇主（即員工少于 15 人的雇主和美國(guó)軍隊(duì)）。但是，一些州已經(jīng)通過(guò)了在 GINA 之外提供額外保護(hù)的法律，據(jù)我們所知，尚未發(fā)生任何與藥物基因組學(xué)測(cè)試信息相關(guān)的 GINA 違規(guī)行為。

第 2 步：獲得心血管藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)

藥物基因組學(xué)已受到廣泛關(guān)注，特別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，患者經(jīng)常根據(jù)其腫瘤的分子組成接受個(gè)性化治療。癌癥有時(shí)被認(rèn)為是精準(zhǔn)醫(yī)療中優(yōu)先考慮的疾病狀態(tài)，具有最直接的影響。然而，心血管藥物基因組學(xué)也正在迅速普及。該領(lǐng)域正在進(jìn)行的研究涵蓋多種心血管藥物/治療類別，涵蓋從發(fā)現(xiàn)到臨床實(shí)施的整個(gè)科學(xué)領(lǐng)域。到目前為止，藥物基因組學(xué)在心血管領(lǐng)域的臨床實(shí)施主要圍繞三種藥物/治療類別：氯吡格雷、華法林和他汀類藥物。這三個(gè)示例將在本教程的第 4 步中詳細(xì)介紹。

當(dāng)今臨床醫(yī)生對(duì)心血管藥物基因檢測(cè)存在一些常見(jiàn)的誤解和誤解。表 2總結(jié)了最常見(jiàn)的誤解，并與當(dāng)前的現(xiàn)實(shí)和證據(jù)進(jìn)行了比較，并在下文進(jìn)行了更詳細(xì)的描述：

表 2.與現(xiàn)有證據(jù)相比，關(guān)于心血管藥物基因檢測(cè)的常見(jiàn)誤解/誤解

EHR，電子健康記錄；FDA，食品藥品管理局；RCT，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

誤解 1：沒(méi)有前瞻性 RCT 表明藥物基因組學(xué)能顯著改善接受心血管藥物治療的患者的臨床結(jié)果。

現(xiàn)實(shí)：確定一種新治療干預(yù)措施的臨床效用的黃金標(biāo)準(zhǔn)是比較隨機(jī)接受新干預(yù)措施的患者與隨機(jī)接受現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的臨床結(jié)果（盡管許多人認(rèn)為其他類型的臨床證據(jù)對(duì)于藥物遺傳學(xué)也是必要的）。因此，最初不愿意將藥物遺傳學(xué)用于心血管藥物，是因?yàn)槿狈η罢靶缘?RCT 證明藥物遺傳學(xué)對(duì)心血管藥物的臨床效用。然而，現(xiàn)已發(fā)表的 20 多項(xiàng) RCT 表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的心血管藥物治療可顯著改善患者的預(yù)后。三個(gè)具有里程碑意義的 RCT 例子包括 POPular Genetics 試驗(yàn)，其中藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的抗血小板治療被證明具有與標(biāo)準(zhǔn)治療相比更高的安全性（和相似的療效）；EU-PACT 試驗(yàn)，該試驗(yàn)表明藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的華法林治療顯著改善了治療范圍內(nèi)的時(shí)間； GIFT 試驗(yàn)表明，藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的華法林給藥顯著改善了接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者的出血和血栓栓塞結(jié)果。這些試驗(yàn)和其他試驗(yàn)將在后面的章節(jié)中詳細(xì)討論。值得注意的是，盡管現(xiàn)在有許多 RCT 支持心血管藥物基因檢測(cè)的臨床效用，但必須提到“遺傳例外論”的概念。遺傳例外論是一個(gè)概念，一些人認(rèn)為，與其他類型的臨床干預(yù)相比，遺傳學(xué)被要求達(dá)到更高的（和不公平的）標(biāo)準(zhǔn)。與其他常用的藥物治療干預(yù)措施一樣，例如根據(jù)潛在的藥物相互作用調(diào)整藥物治療，心血管藥物基因檢測(cè)也得到了除 RCT 之外的其他類型證據(jù)的強(qiáng)烈支持，例如藥代動(dòng)力學(xué)研究和實(shí)用臨床試驗(yàn)。因此，有人認(rèn)為 RCT 甚至可能不是支持每項(xiàng)藥物遺傳學(xué)測(cè)試臨床實(shí)施的必要條件。

誤解 2：藥物基因組學(xué)對(duì)其他藥物比對(duì)心血管藥物更重要。

現(xiàn)實(shí)：在對(duì)七個(gè)早期采用醫(yī)療保健系統(tǒng)的藥物遺傳學(xué)臨床實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估時(shí)，七個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)都實(shí)施的唯一藥物遺傳學(xué)測(cè)試是針對(duì)心血管藥物（即CYP2C19和氯吡格雷）。三種心血管藥物（氯吡格雷、辛伐他汀和華法林）是最常實(shí)施的藥物遺傳學(xué)基因藥物對(duì)。在最近對(duì) 19 個(gè)臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施計(jì)劃的審查中，大多數(shù)計(jì)劃都針對(duì)全科實(shí)踐實(shí)施，但實(shí)施藥物遺傳學(xué)的最常見(jiàn)專業(yè)實(shí)踐是心臟病學(xué)。最后，即使由于上述預(yù)防性藥物遺傳學(xué)測(cè)試或非心血管藥物藥物遺傳學(xué)測(cè)試的進(jìn)展而要求對(duì)非心血管藥物進(jìn)行藥物遺傳學(xué)測(cè)試，該基因測(cè)試結(jié)果仍可能存在于患者的電子健康記錄中，并對(duì)心血管藥物產(chǎn)生影響。例如，CYP2C19測(cè)試包含在精神病學(xué)常用的藥物遺傳學(xué)測(cè)試中，并且這些CYP2C19測(cè)試結(jié)果也適用于氯吡格雷。

誤解3：我不需要了解藥物基因組學(xué)，因?yàn)樗形丛谖业尼t(yī)療系統(tǒng)中實(shí)施。

現(xiàn)實(shí)：臨床醫(yī)生仍需要了解藥物遺傳學(xué)，因?yàn)楝F(xiàn)在有數(shù)百萬(wàn)患者可以通過(guò) DTC 基因檢測(cè)獲得藥物遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果。與大多數(shù)需要臨床醫(yī)生開(kāi)具處方的臨床基因檢測(cè)不同，患者現(xiàn)在可以無(wú)需處方即可獲得 DTC 基因檢測(cè)，并且檢測(cè)結(jié)果可以包括藥物遺傳學(xué)結(jié)果。例如，超過(guò) 1000 萬(wàn)人通過(guò)佳學(xué)基因接受了 DTC 基因檢測(cè)。如上所述，F(xiàn)DA 已確定某些類型的藥物遺傳學(xué)檢測(cè)不再需要確認(rèn)性臨床檢測(cè)。

誤解四：藥物基因組學(xué)測(cè)試過(guò)于昂貴，且不由第三方支付者報(bào)銷(xiāo)。

事實(shí)：由于基因組技術(shù)的最新進(jìn)展，基因檢測(cè)的成本正在迅速下降。藥物基因組學(xué)檢測(cè)的成本現(xiàn)在可低至 72 美元，這與其他常規(guī)臨床檢測(cè)（如肝酶檢測(cè)）的成本相似，有時(shí)甚至更低。此外，患者的 DNA 不會(huì)改變。因此，藥物基因組學(xué)檢測(cè)可能只需要一次可以終身使用的檢測(cè)。大多數(shù)藥物基因組學(xué)檢測(cè)已被確定為具有成本效益或節(jié)省成本。佛羅里達(dá)大學(xué)的藥物基因組學(xué)實(shí)施計(jì)劃報(bào)告稱，包括 Medicare 在內(nèi)的七個(gè)不同的第三方付款人報(bào)銷(xiāo)了氯吡格雷的CYP2C19藥物基因組學(xué)檢測(cè)費(fèi)用。在該計(jì)劃的第一個(gè)月，門(mén)診索賠的報(bào)銷(xiāo)率為 85%。藥物基因組學(xué)測(cè)試報(bào)銷(xiāo)的一個(gè)重要里程碑是通過(guò)分子診斷服務(wù)本地覆蓋范圍確定擴(kuò)大了 Medicare 患者的覆蓋范圍。其中規(guī)定“當(dāng)考慮使用（或已經(jīng)使用）醫(yī)學(xué)上必要、適當(dāng)且經(jīng)批準(zhǔn)用于患者病情的藥物，并且已知具有基因-藥物相互作用，且該相互作用已被證明具有臨床需要檢測(cè)并改變藥物應(yīng)用性（如 FDA（安全用藥所需的藥物遺傳學(xué)信息）或 CPIC 指南所定義）。” 這意味著迄今為止已覆蓋 101 種藥物，包括氯吡格雷 ( CYP2C19 ) 和他汀類藥物 ( SLCO1B1 )。值得注意的是，根據(jù) 2010 年的國(guó)家覆蓋范圍決定，除極少數(shù)情況（例如參加前瞻性 RCT）外，華法林的藥物遺傳學(xué)檢測(cè)目前不在醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋范圍內(nèi)。

誤解5：獲取藥物基因組學(xué)測(cè)試結(jié)果需要太長(zhǎng)時(shí)間，因此無(wú)法用于臨床。

現(xiàn)實(shí)：即使上述 DTC 藥物遺傳學(xué)檢測(cè)變得越來(lái)越普遍，但如今在大多數(shù)臨床情況下，患者的基因型通常都是未知的，因此，如果臨床醫(yī)生想要使用藥物遺傳學(xué)信息，就必須訂購(gòu)藥物遺傳學(xué)檢測(cè)。在某些臨床情況下，基因檢測(cè)的快速周轉(zhuǎn)時(shí)間（例如當(dāng)天出結(jié)果）可能并不重要。在急性護(hù)理情況下，臨床醫(yī)生通常擔(dān)心藥物遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果的周轉(zhuǎn)時(shí)間太長(zhǎng)而無(wú)法用于臨床。然而，實(shí)施反應(yīng)性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)的醫(yī)療系統(tǒng)報(bào)告稱，藥物遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果的周轉(zhuǎn)時(shí)間僅為幾個(gè)小時(shí)，中位周轉(zhuǎn)時(shí)間為 2.6 天。此外，如上所述，預(yù)防性藥物遺傳學(xué)檢測(cè)正在成為一種更常見(jiàn)的解決方案。此外，一家商業(yè)公司開(kāi)發(fā)了一種CYP2C19的快速即時(shí)藥物遺傳學(xué)檢測(cè)（2023 年 3 月獲得 FDA 510k 批準(zhǔn)），該檢測(cè)可在患者床邊直接通過(guò)口腔拭子進(jìn)行，最快 1-2 小時(shí)即可提供結(jié)果。在RAPID GENE 試驗(yàn)中，49 名因急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定型心絞痛接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 (PCI) 的患者被隨機(jī)分配到CYP2C19 *2快速即時(shí)藥物遺傳學(xué)檢測(cè)或標(biāo)準(zhǔn)治療組。隨機(jī)分配到即時(shí)藥物遺傳學(xué)檢測(cè)組的患者治療時(shí)血小板反應(yīng)性升高的發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者（P = 0.009）。

步驟 3：了解發(fā)布心血管藥物基因組學(xué)指南和建議的不同組織

由于文獻(xiàn)數(shù)量極其龐大且增長(zhǎng)迅速，不可能在單個(gè)教程中涵蓋臨床醫(yī)生所需的有關(guān)使用心血管藥物基因檢測(cè)的所有知識(shí)。因此，臨床醫(yī)生必須熟悉提供臨床藥物遺傳學(xué)建議的不同資源，以及這些不同資源的優(yōu)勢(shì)和局限性。臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟 (CPIC) 成立于 2009 年，由 NIH 和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù) (PharmGKB) 共同努力成立，截至 2022 年底已發(fā)布 26 份指南。PharmGKB還包括來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如 FDA 和歐洲藥品管理局 (EMA)）的藥品標(biāo)簽注釋，用于對(duì)特定基因型進(jìn)行解釋和/或采取必要的行動(dòng)。為了優(yōu)化藥物基因組學(xué)的臨床效用，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院 (NIH) 資助的實(shí)施基因組學(xué)實(shí)踐網(wǎng)絡(luò) (IGNITE) 于 2013 年成立。它的初始迭代包括多個(gè)站點(diǎn)項(xiàng)目，旨在測(cè)試實(shí)施模型，以增強(qiáng)將基因組醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為實(shí)踐的框架。IGNITE 實(shí)用試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)成立于 2018 年，旨在研究基因組醫(yī)學(xué)方法的臨床和成本效益。在美國(guó)以外，許多專業(yè)協(xié)會(huì)也在過(guò)去幾年中發(fā)布了指南。荷蘭藥物基因組學(xué)工作組 (DPWG) 由荷蘭皇家藥劑師協(xié)會(huì)于 2005 年創(chuàng)立，是其中最受認(rèn)可的，截至 2022 年底已發(fā)布了 47 份指南。其他組織（例如加拿大藥物安全藥物基因組學(xué)網(wǎng)絡(luò) (CPNDS)）也發(fā)布了藥物基因組學(xué)指南，但這些指南的討論超出了本教程的范圍。本教程重點(diǎn)介紹美國(guó)臨床醫(yī)生使用的三種最常用的心血管藥物指南和資源：CPIC、FDA 和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì) (AHA/ACC)。表 3總結(jié)了 CPIC、FDA 和 AHA/ACC 針對(duì)三種最常用的心血管藥物和藥物/類別的臨床藥物遺傳學(xué)建議：氯吡格雷、他汀類藥物和華法林。

表 3.來(lái)自美國(guó)常用資源的心血管藥物基因檢測(cè)指南和建議的摘要

ACS，急性冠狀動(dòng)脈綜合征；AHA/ACC，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)；CAD，冠狀動(dòng)脈疾?。籆PIC，臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟；FDA，美國(guó)食品藥品管理局；LOF，功能喪失；PCI，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；TIA，短暫性腦缺血發(fā)作。

a.我們建議將 CPIC 作為藥物基因組學(xué)臨床實(shí)踐指南和建議的主要資源。

臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟

CPIC 代表一個(gè)由藥物遺傳學(xué)及其臨床實(shí)施方面的科學(xué)家和臨床醫(yī)生組成的聯(lián)盟 ( https://cpicpgx.org/ )。在臨床上實(shí)施藥物遺傳學(xué)檢測(cè)的一個(gè)障礙是難以將基因?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)化為受影響藥物的需要檢測(cè)并改變藥物應(yīng)用的處方?jīng)Q策。CPIC的目標(biāo)是通過(guò)創(chuàng)建、整理和發(fā)布免費(fèi)、同行評(píng)審、基于證據(jù)、可更新且詳細(xì)的基因/藥物臨床實(shí)踐指南來(lái)解決藥物遺傳學(xué)檢測(cè)臨床實(shí)施的這一障礙。CPIC指南并未涵蓋是否應(yīng)安排藥物遺傳學(xué)檢測(cè)。CPIC 根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度對(duì)基因-藥物關(guān)聯(lián)進(jìn)行分類（按 AD 排序，其中 A 具有最強(qiáng)的證據(jù)級(jí)別）。分類為 A 級(jí)和 B 級(jí)的關(guān)聯(lián)滿足臨床行動(dòng)的閾值（即，可以根據(jù)基因型改變治療方案）。同樣重要的是，CPIC 為那些證據(jù)薄弱、不應(yīng)用來(lái)指導(dǎo)處方的基因-藥物對(duì)指定了 C 或 D 級(jí)別。這一點(diǎn)尤其重要，因?yàn)橐恍┦惺鄣幕驕y(cè)試可能會(huì)提供具有 C 或 D 級(jí)別證據(jù)的藥物以及具有 A 或 B 級(jí)別證據(jù)的藥物的測(cè)試結(jié)果。CPIC 網(wǎng)站可以按基因或藥物進(jìn)行搜索，并提供相應(yīng)指南的鏈接。重要的是，隨著更多證據(jù)的出現(xiàn)，單個(gè)基因-藥物對(duì)的 CPIC 指南會(huì)定期更新。此外，指南提供了有形的實(shí)施資源，例如臨床決策支持語(yǔ)言，以便將藥物遺傳學(xué)測(cè)試結(jié)果整合到電子健康記錄中。目前有三種用于治療心血管疾病的藥物/藥物類別的 CPIC 指南：氯吡格雷、他汀類藥物、和華法林。我們建議 CPIC 指南作為最全面和主要的資源，以獲取超出本入門(mén)教程范圍的任何詳細(xì)信息，供在美國(guó)執(zhí)業(yè)的臨床醫(yī)生參考，原因如下。首先，CPIC 由專門(mén)從事藥物遺傳學(xué)的專家組成。其次，CPIC 使用標(biāo)準(zhǔn)化和透明的流程來(lái)評(píng)估藥物遺傳學(xué)證據(jù)并提出建議。第三，只有 CPIC 提供將建議轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐所需的特定等位基因、二倍體和表型的詳細(xì)信息。第四，接下來(lái)介紹的另外兩個(gè)組織（FDA 和 AHA/ACC）的藥物遺傳學(xué)信息可能存在不一致，這可能會(huì)讓臨床醫(yī)生感到困惑（即， FDA 在藥品標(biāo)簽中的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)表與藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物表中提供了不同的藥物基因組學(xué)信息，而 AHA/ACC 在指南與聲明中提供了不同的藥物基因組學(xué)信息）。

美國(guó)食品藥品管理局

FDA 網(wǎng)站定期更新藥品標(biāo)簽中的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)和藥物基因組學(xué)生物標(biāo)志物表格（https://www.fda.gov/drugs/science-and-research-drugs/table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling）。“關(guān)聯(lián)”表發(fā)布 FDA 認(rèn)為有充分證據(jù)支持的基因-藥物對(duì)，而“生物標(biāo)志物”表則方便地呈現(xiàn)了 FDA 藥品標(biāo)簽中包含的所有藥物基因組學(xué)信息。“關(guān)聯(lián)”表分為三個(gè)部分。第 1 部分包含具有支持臨床建議的證據(jù)的基因-藥物對(duì)，而第 2 部分和第 3 部分分別列出了表明對(duì)藥物安全性或藥代動(dòng)力學(xué)有潛在影響的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)。截至 2022 年底，整個(gè)表格列出了 11 種心血管藥物，其中 3 種包含在第 1 部分（氯吡格雷、普羅帕酮和華法林）。 “生物標(biāo)志物”表顯示，目前有 17 種心血管藥物（包括瑞舒伐他?。┑乃幤窐?biāo)簽中提供了藥物基因組學(xué)信息。但是，“關(guān)聯(lián)”表中并非包含“生物標(biāo)志物”表中列出的所有藥物，反之亦然。此外，藥品標(biāo)簽中的一些藥物基因組學(xué)信息可能已過(guò)時(shí)。例如，華法林標(biāo)簽僅根據(jù)CYP2C9 *2和*3提供劑量建議，而沒(méi)有提及對(duì)其他種族群體很重要的其他等位基因（請(qǐng)參閱下文的華法林部分）。此外，即使某種藥物列在“生物標(biāo)志物”表中，也并不一定意味著 FDA 建議采取臨床行動(dòng)。例如，瑞舒伐他汀和SLCO1B1列在“生物標(biāo)志物”表中，但提及藥物遺傳學(xué)僅供參考，瑞舒伐他汀標(biāo)簽中未建議采取任何臨床措施（即“尚未明確確定這種多態(tài)性 [ SLCO1B1 ] 對(duì)瑞舒伐他汀的療效和/或安全性的影響”）。由于心血管藥物標(biāo)簽中提供的治療建議相當(dāng)模糊、FDA 表格之間不一致以及臨床研究參考文獻(xiàn)中缺乏引文，這些 FDA 表格可被視為在 CPIC 指南未適用于相關(guān)基因-藥物對(duì)的情況下有用的二級(jí)資源（例如，我們推薦普羅帕酮的 FDA 表格，但 CPIC 指南未涵蓋該藥物）。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)

AHA 和 ACC 是美國(guó)心血管疾病臨床實(shí)踐建議的主要資源，但都沒(méi)有集中的藥物遺傳學(xué)建議或指南存儲(chǔ)庫(kù)。這可能是因?yàn)閮烧叨紱](méi)有提供太多的藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)。截至 2022 年底，在 ACC 網(wǎng)站的指南和臨床文獻(xiàn)庫(kù) ( https://www.acc.org/guidelines ) 和 AHA 網(wǎng)站的指南和聲明搜索 ( https://professional.heart.org/en/guidelines-and-statements/guidelines-and-statements-search ) 中搜索“藥物遺傳學(xué)”和“藥物基因組學(xué)”的關(guān)鍵詞，結(jié)果非常有限。2021 年 ACC關(guān)于接受 CABG 的患者使用 β 受體阻滯劑和胺碘酮的建議指出，“β 受體阻滯劑的藥物遺傳學(xué)變異可能對(duì)冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的死亡率產(chǎn)生影響”。當(dāng)將 AHA 的“藥物遺傳學(xué)”或“藥物基因組學(xué)”搜索過(guò)濾為僅“臨床實(shí)踐指南”文檔類型時(shí)，會(huì)返回三篇文章，但只有《中風(fēng)一級(jí)預(yù)防指南》（2014 年）有指導(dǎo)，指出“在開(kāi)始治療時(shí)可以考慮維生素 K 拮抗劑的藥物遺傳學(xué)給藥”。盡管這些組織提供的包含藥物遺傳學(xué)建議的指南很少，但 AHA 在 2016 年發(fā)布了一份科學(xué)聲明，指出“目前可以合理使用某些特定藥物的藥物遺傳學(xué)變異信息”，并建議讀者參考 FDA 藥物遺傳學(xué)表、PharmGKB 和 CPIC。58然而，與指南不同，AHA 的科學(xué)聲明沒(méi)有經(jīng)過(guò)同樣嚴(yán)格和透明的證據(jù)評(píng)估過(guò)程，而且從技術(shù)上講，AHA 科學(xué)聲明中不允許^發(fā)表臨床建議。由于缺乏針對(duì)藥物遺傳學(xué)特定建議的集中資源、內(nèi)容過(guò)時(shí)以及搜索/檢索可用文檔的困難，我們建議藥物遺傳學(xué)指南或 AHA/ACC 的聲明（連同 FDA 材料）也應(yīng)僅被視為 CPIC 的輔助資源。

步驟 4：了解當(dāng)前臨床上應(yīng)關(guān)注的心血管治療及其支持證據(jù)

氯吡格雷

臨床實(shí)踐中，最常用的心血管藥物藥物遺傳學(xué)測(cè)試是CYP2C19，用于預(yù)測(cè)氯吡格雷反應(yīng)。氯吡格雷是一種前體藥物，由 CYP2C19 酶代謝為活性形式。CPIC 以 A 級(jí)證據(jù)推薦，對(duì)于 CYP2C19 代謝者表型較差或中等的個(gè)體，應(yīng)避免使用氯吡格雷，而應(yīng)改用其他 P2Y 12抑制劑（如替格瑞洛或普拉格雷）；對(duì)于 CYP2C19 代謝者表型正常、快速或超快速的個(gè)體，可考慮使用氯吡格雷（表 3）。這些 CPIC 建議以RCT和薈萃分析的結(jié)果為指導(dǎo)。在 POPular Genetics 中，對(duì)于接受 PCI 治療的患者，基因型指導(dǎo)策略（除 CYP2C19 代謝正常、快速或超快速且降級(jí)為氯吡格雷的患者外，所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）在 12 個(gè)月時(shí)死亡、心肌梗死 (MI)、支架內(nèi)血栓形成、中風(fēng)或大出血等主要綜合結(jié)果方面不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療（所有患者均使用替格瑞洛或普拉格雷）（分別為 5.1% 和 5.9%；非劣效性P < 0.001），并且在降低主要出血結(jié)果發(fā)生率方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療（分別為 9.9% 和 12.5%，P = 0.04）。在 TAILOR-PCI 中，12 個(gè)月時(shí)綜合心血管死亡、心肌梗死、中風(fēng)、支架內(nèi)血栓形成和嚴(yán)重復(fù)發(fā)性缺血事件的主要終點(diǎn)發(fā)生在隨機(jī)分配到基因型指導(dǎo)組 (除 CYP2C19 代謝較差或中等的患者升級(jí)為普拉格雷或替格瑞洛外，所有患者均使用氯吡格雷) 的參與者中，為 4%，隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組 (所有患者使用氯吡格雷)的參與者中為 5.9% (風(fēng)險(xiǎn)比 (HR)：0.66， P = 0.06) 。值得注意的是，試驗(yàn)的總體事件發(fā)生率低于預(yù)期，影響了檢測(cè)這一 34% 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低效應(yīng)的能力。對(duì)這些數(shù)據(jù)的事后分析表明，這種名義效應(yīng)可能是由 PCI 后前 3 個(gè)月基因型指導(dǎo)方法的潛在益處所驅(qū)動(dòng)的 (HR：0.21，P = 0.001)。對(duì) 7 項(xiàng) RCT（15,949 名患者）進(jìn)行的薈萃分析進(jìn)一步驗(yàn)證了CYP2C19基因型狀態(tài)的重要性，結(jié)果顯示普拉格雷或替格瑞洛相較于氯吡格雷的益處主要?dú)w因于該藥物基因的變異。

氯吡格雷還用于預(yù)防短暫性腦缺血發(fā)作或急性缺血性腦卒中患者的復(fù)發(fā)性腦卒中。一項(xiàng)包含15項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，4,762 名接受氯吡格雷治療的患者中，CYP2C19無(wú)功能等位基因攜帶者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高于非攜帶者（12.0% vs. 5.8%；風(fēng)險(xiǎn)比：1.92，95% 置信區(qū)間 (CI)：1.57–2.35，P < 0.001）。最近，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的替格瑞洛與氯吡格雷的試驗(yàn)，即 CHANCE-2 試驗(yàn)（n = 6,412），僅在CYP2C19無(wú)功能等位基因攜帶者中進(jìn)行，結(jié)果顯示，使用替格瑞洛治療后，后續(xù)中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較低（6.0% vs. 7.6%，HR：0.77，95% CI：0.64–0.94，P = 0.008）。這些結(jié)果表明，對(duì)患有神經(jīng)血管疾病的患者進(jìn)行前瞻性CYP2C19檢測(cè)是有益的。

他汀類藥物

他汀類藥物大多耐受性良好，但有些患者報(bào)告有他汀類藥物相關(guān)的肌肉骨骼癥狀 (SAMS)。SAMS 指一系列疾病，從罕見(jiàn)的橫紋肌溶解癥（1/10,000）到有肌肉損傷或肌病證據(jù)的肌肉疼痛（1/2,000）到?jīng)]有損傷或肌痛證據(jù)的肌肉癥狀（高達(dá) 1/10）。編碼肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B1 的SLCO1B1基因是經(jīng)證實(shí)最有可能導(dǎo)致他汀類肌病風(fēng)險(xiǎn)的基因。功能減弱的單倍型 (*5) 最初是在對(duì)接受 80 毫克辛伐他汀治療的患者的肌病進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)的，此后已擴(kuò)展到其他 SAMS 表型和他汀類藥物。除了癥狀之外，*5 變體還與過(guò)早停用辛伐他汀和阿托伐他汀有關(guān)。重要的是，SAMS 風(fēng)險(xiǎn)（在 *5 等位基因攜帶者中）在藥代動(dòng)力學(xué)上似乎是一種類別效應(yīng)，盡管關(guān)聯(lián)強(qiáng)度取決于他汀類藥物的類型和劑量。此外，最近有證據(jù)表明SLCO1B1基因型對(duì)性別的影響不同，需要進(jìn)一步研究。與 2014 年更新相比，最新的他汀類藥物 CPIC 指南（2022 年發(fā)布）最大的更新是他汀類藥物的類型和基因型分別擴(kuò)展到辛伐他汀和SLCO1B1以外（表 3）。2022年的他汀類藥物 CPIC 指南旨在反映 2018 年多協(xié)會(huì)的血脂管理指南，它首先評(píng)估患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)和所需的他汀類藥物降脂強(qiáng)度（低、中或高）。根據(jù)這一評(píng)估和患者的 SLCO1B1 表型（功能降低或功能不佳），指南提供了他汀類藥物類型/劑量及其相關(guān)的 SAMS 風(fēng)險(xiǎn)。例如，當(dāng)醫(yī)護(hù)人員評(píng)估一名SLCO1B1功能降低攜帶者且患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病且需要高強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者時(shí)，應(yīng)避免使用 80 毫克阿托伐他汀，因?yàn)樵搫┝烤哂休^高的 SAMS 風(fēng)險(xiǎn)。相反，應(yīng)優(yōu)先使用 20 毫克瑞舒伐他汀，以達(dá)到類似的降低 LDL-C 效果。他汀類藥物 CPIC 指南并非旨在取代 2018 年多協(xié)會(huì)指南。除了SLCO1B1之外，有證據(jù)表明 CYP2C9 的遺傳變異與氟伐他汀暴露增加有關(guān)。此外，ABCG2的變異編碼一種外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 (BCRP)，可調(diào)節(jié)瑞舒伐他汀的吸收和分布，與瑞舒伐他汀暴露有關(guān)。因此，CPIC 指南包括基于ABCG2表型與SLCO1B1結(jié)合的瑞舒伐他汀給藥建議，以及基于CYP2C9表型的氟伐他汀給藥建議。隨著 CPIC 指南最近擴(kuò)展到常用的高強(qiáng)度他汀類藥物（即阿托伐他汀和瑞舒伐他汀），我們預(yù)計(jì)在臨床護(hù)理中，藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的他汀類藥物選擇和給藥的使用將增加。CPIC 指南建議基于 A 級(jí)證據(jù)強(qiáng)度。此外，F(xiàn)DA 最近確定，DTC SLCO1B1-辛伐他汀藥物遺傳學(xué)測(cè)試不再需要臨床確認(rèn)測(cè)試。

華法林

2017 年 CPIC 基因型指導(dǎo)華法林治療指南重點(diǎn)關(guān)注劑量要求，使用基于CYP2C9、VKORC1、CYP4F2和 rs12777823 基因型（A 級(jí)證據(jù)；表 3）的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的已發(fā)表藥物遺傳學(xué)算法。CYP2C9和VKORC1基因的變異會(huì)導(dǎo)致華法林代謝降低和敏感性改變，具有這些多態(tài)性的患者可能需要調(diào)整起始劑量才能達(dá)到預(yù)期的抗凝效果。三項(xiàng)大型 RCT（COAG、EU-PACT 和 GIFT）研究了基因型指導(dǎo)華法林給藥與固定（如 5 毫克/天）或臨床指導(dǎo)給藥策略相比的療效。COAG 和 EU-PACT 試驗(yàn)主要納入患有心房顫動(dòng)或靜脈血栓栓塞癥的患者，主要結(jié)果是華法林治療最初 4-12 周內(nèi)治療國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率 (INR) 范圍內(nèi)的時(shí)間（通常治療范圍為 2-3）。 GIFT試驗(yàn)納入了接受髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，主要綜合結(jié)果是大出血、INR ≥ 4、靜脈血栓栓塞癥或死亡。EU - PACT和 GIFT 均顯示基因型指導(dǎo)給藥可改善預(yù)后，而 COAG 發(fā)現(xiàn)基因型指導(dǎo)和臨床指導(dǎo)給藥方法之間沒(méi)有差異。EU-PACT 和 COAG 中的對(duì)照組不同，可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因。 EU-PACT 對(duì)照組在前 3 天使用固定劑量華法林方案（即根據(jù)年齡為 10 或 5 毫克），COAG 使用臨床指導(dǎo)的給藥策略，該策略考慮了年齡、種族、藥物相互作用和早期 INR 值等變量來(lái)選擇華法林劑量。與 EU-PACT 和 GIFT 試驗(yàn)（其中 90% 以上的參與者具有歐洲血統(tǒng)）不同，27% 的 COAG 參與者是非裔美國(guó)人。試驗(yàn)中的基因分型僅限于檢測(cè) VKORC1 -1639G >A 和CYP2C9*2和*3變體（以及GIFT 中的CYP4F2*3），這些變體是影響歐洲血統(tǒng)患者華法林劑量的主要變體。其他CYP2C9變異，即*5、*6、*8和*11等位基因，可降低華法林劑量要求，在非洲血統(tǒng)人群中，這些變異比*2和*3等位基因的總和更為普遍。忽視對(duì)這些額外變異的檢測(cè)正如 COAG試驗(yàn)中所觀察到的， CYP2C9等位基因與非裔美國(guó)人華法林過(guò)量有關(guān)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，CPIC 指南建議，僅當(dāng)基因分型包括檢測(cè) CYP2C9 *5、*6、*8和*11等位基因時(shí)，才使用基因型來(lái)確定非洲裔人群的華法林劑量。有免費(fèi)的在線工具可供公眾使用，以幫助臨床醫(yī)生使用華法林藥物遺傳學(xué)（例如warfarindosing.org）。

步驟 5：討論臨床心血管藥物基因檢測(cè)的病例示例

JT 是一名 67 歲的患者（代詞：他/他的），因 ST 段抬高型心肌梗死 (STEMI) 到醫(yī)院接受緊急再灌注治療。他首次出現(xiàn)癥狀是在發(fā)病前約 60 分鐘，急救人員用救護(hù)車(chē)將他送往醫(yī)院，并給他服用了 325 毫克咀嚼阿司匹林。JT 的病史包括長(zhǎng)期高血壓（未治療）和肥胖癥（體重指數(shù)為 30.9）以及近期的 2 型糖尿?。? 年前診斷），為此他每天服用兩次 1 克二甲雙胍。他參加了聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)，但沒(méi)有單獨(dú)的處方藥保險(xiǎn)。在服用負(fù)荷劑量的替格瑞洛 (180 毫克) 后，他接受了緊急冠狀動(dòng)脈造影和 PCI，以治療他的 STEMI，左前降支近端中段狹窄率達(dá) 99%。手術(shù)后，他開(kāi)始接受適當(dāng)?shù)乃幬镏委?，包括阿司匹?81 毫克/天、替格瑞洛 90 毫克/天、阿托伐他汀 80 毫克/天、美托洛爾 XL 100 毫克/天和賴諾普利 10 毫克/天。超聲心動(dòng)圖顯示左心室射血分?jǐn)?shù)為 45%。出院前，JT 的心臟病專家發(fā)現(xiàn) JT 已針對(duì)少數(shù)幾種藥物基因中的一組變異進(jìn)行了預(yù)先基因分型，并且該信息已在電子健康記錄中提供。由于CYP2C19基因型可用于優(yōu)化抗血小板治療，JT 的心臟病專家搜索了這種藥物基因的基因型結(jié)果。測(cè)試結(jié)果顯示正常的代謝者表型狀態(tài)（CYP2C19*1/*1基因型）。 JT 的心臟病專家也觀察了SLCO1B1 的結(jié)果，結(jié)果顯示 JT 攜帶一個(gè) * 5變體副本。

抗血小板藥物治療選擇包括高效藥物（即普拉格雷和替格瑞洛）和氯吡格雷。這些療法的臨床決策基于最大化缺血保護(hù)同時(shí)限制出血風(fēng)險(xiǎn)的目標(biāo)。根據(jù)未考慮CYP2C19基因型的臨床 RCT 數(shù)據(jù)，當(dāng)前 ACC/AHA 雙重抗血小板治療指南建議（IIa 類建議，證據(jù)級(jí)別 B）對(duì)于接受 PCI 治療急性冠脈綜合征的患者，替格瑞洛或普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷。然而，一項(xiàng) RCT 研究表明，對(duì)于具有正?；虺焖俅x表型的患者，以CYP2C19基因型為指導(dǎo)的抗血小板處方降階至標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷（75 毫克/天）的策略在缺血事件保護(hù)方面不劣于標(biāo)準(zhǔn)使用更有效的 P2Y 12抑制劑，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，最新的 CPIC 指南以“強(qiáng)”分類推薦，標(biāo)準(zhǔn)劑量（75 毫克/天）可用于正常代謝者，特別是當(dāng)氯吡格雷已經(jīng)被考慮用于臨床時(shí)。因此，雖然 JT 出院時(shí)繼續(xù)使用替格瑞洛是可以的，但考慮到 JT 的CYP2C19基因型，從替格瑞洛降階至氯吡格雷也是合理的，特別是如果擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)和成本。 TROPICAL ACS 試驗(yàn)的結(jié)果也支持在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的情況下采用生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的抗血小板治療降級(jí)策略。

選擇 P2Y 12抑制劑時(shí)，除了遺傳因素外，還需考慮常規(guī)臨床因素。其中一種方法是年齡、體重指數(shù)、慢性腎病、糖尿病和基因分型 (ABCD-GENE) 評(píng)分，該評(píng)分可預(yù)測(cè)個(gè)體患者氯吡格雷治療無(wú)效的風(fēng)險(xiǎn)。最近對(duì) TAILOR-PCI 進(jìn)行的一項(xiàng)事后分析發(fā)現(xiàn)，在使用氯吡格雷的患者中，高 ABCD-GENE 評(píng)分 (≥ 10) 與低評(píng)分患者相比，死亡、心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（5.2% vs. 2.6%，HR：2.04，95% CI：1.35–3.07，P < 0.001）。在此案例中，患者 JT 的 ABCD-GENE 評(píng)分為 7（糖尿病 3 分 + 肥胖 4 分），這表明他可能不會(huì)面臨更高的氯吡格雷失敗風(fēng)險(xiǎn)。這一有關(guān) JT 隨后發(fā)生缺血事件風(fēng)險(xiǎn)的新信息（除了臨床細(xì)節(jié)和CYP2C19基因型之外）進(jìn)一步證明，在出院前停止使用替格瑞洛并開(kāi)始每天服用 75 毫克氯吡格雷（即實(shí)施基于基因型的降級(jí)策略）是合理的。

JT 的心臟病專家還檢查了SLCO1B1結(jié)果，該結(jié)果與 JT 在 STEMI 后接受的每日 80 毫克阿托伐他汀治療方案相關(guān)。根據(jù) 2018 年多協(xié)會(huì)膽固醇治療指南，這是適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，該指南推薦高強(qiáng)度降低 LDL-C 的他汀類藥物作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的一線治療，具有最高證據(jù)強(qiáng)度。如前所述，2022 年 CPIC 他汀類藥物指南旨在與膽固醇指南結(jié)合使用，而不是替代膽固醇指南。因此，CPIC 指南從未建議根據(jù)膽固醇指南停止或避免使用他汀類藥物。相反，它們提供了有關(guān)改變他汀類藥物類型或劑量以優(yōu)化療效和安全性的指導(dǎo)。在臨床示例中，如果 JT 每天服用 80 毫克阿托伐他汀，他的SLCO1B1二倍體型 ( *1/*5 ) 會(huì)使他面臨患 SAMS 的高風(fēng)險(xiǎn)。 CPIC 建議，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀作為替代方案，可以降低 JT 罹患 SAMS 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提供與每日服用 80 毫克阿托伐他汀類似的 LDL-C 降低他汀類藥物強(qiáng)度。當(dāng)然，如果可以獲得該信息，ABCG2基因型將提供額外的臨床線索，可以進(jìn)一步指導(dǎo)他汀類藥物治療（CPIC 建議，對(duì)于 ABCG2 功能不佳的患者，考慮每日服用 ≤ 10 毫克瑞舒伐他?。?。由于無(wú)法獲得ABCG2測(cè)試結(jié)果，根據(jù)SLCO1B1*1/*5 ，每日服用 20 毫克瑞舒伐他汀仍然是阿托伐他汀的合理替代方案。

在上述臨床情況下，CYP2C19和SLCO1B1基因型幸運(yùn)地預(yù)先存在于患者的健康記錄中。然而，這目前只是例外，而不是常態(tài)。將藥物基因組學(xué)測(cè)試結(jié)果納入標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐可以從患者所在醫(yī)院或衛(wèi)生系統(tǒng)的協(xié)調(diào)努力中受益。早期采用機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)包括通過(guò)將基因型信息與其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試一起納入來(lái)簡(jiǎn)化測(cè)試順序，并為結(jié)果解釋提供支持。這種臨床支持通常包括藥劑師咨詢或中斷電子臨床決策支持警報(bào)。臨床決策支持警報(bào)可以設(shè)計(jì)為僅在基因型結(jié)果表明藥物訂單發(fā)生變化時(shí)觸發(fā)。與心臟病學(xué)利益相關(guān)者的接觸有助于確定所需的支持水平。當(dāng)?shù)貙?shí)踐還可以告知哪些策略最適合當(dāng)?shù)靥幏綄?shí)踐（例如，對(duì)于CYP2C19結(jié)果，如果以氯吡格雷為標(biāo)準(zhǔn)，則升級(jí)策略可能是最佳的；如果以替格瑞洛或普拉格雷為標(biāo)準(zhǔn)，則降級(jí)策略）。

步驟 6：了解心血管藥物基因檢測(cè)的新興領(lǐng)域

本教程主要關(guān)注氯吡格雷、他汀類藥物和華法林，因?yàn)檫@些是當(dāng)今臨床實(shí)踐中最常實(shí)施藥物遺傳學(xué)檢測(cè)的三種心血管藥物/藥物類別。然而，該領(lǐng)域的新進(jìn)展正在迅速涌現(xiàn)，例如其他心血管藥物類別（例如，β受體阻滯劑）和方法（例如，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分）。因此，當(dāng)前的臨床醫(yī)生和學(xué)生應(yīng)該對(duì)這些新興領(lǐng)域有所了解，因?yàn)樗鼈兒芸赡軙?huì)在不久的將來(lái)在臨床上實(shí)施。

下一類最有可能在不久的將來(lái)得到更廣泛臨床應(yīng)用的心血管藥物是β受體阻滯劑。卡維地洛、美托洛爾、奈必洛爾和普萘洛爾均由CYP2D6代謝。CYP2D6基因具有高度多態(tài)性，這意味著人類CYP2D6存在許多遺傳變異。這導(dǎo)致CYP2D6酶活性存在大量異質(zhì)性，因此患者對(duì)這四種β受體阻滯劑的代謝也存在大量異質(zhì)性。例如，以東亞和大洋洲血統(tǒng)為主的人群 CYP2D6 弱代謝者的全球患病率最低，而以歐洲血統(tǒng)為主的人群全球比例最高。CYP2D6 代謝較慢的患者體內(nèi)這 4 種 β 受體阻滯劑的全身濃度較高，因此這些患者在使用這 4 種 β 受體阻滯劑時(shí)可能需要降低劑量（或更仔細(xì)地滴定劑量）。FDA 藥品標(biāo)簽中的藥物基因組生物標(biāo)志物表和 FDA 藥物遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)表均已包含這 4 種 β 受體阻滯劑和CYP2D6的藥物遺傳學(xué)信息。CPIC 目前正在編寫(xiě) β 受體阻滯劑藥物遺傳學(xué)的臨床實(shí)踐指南，預(yù)計(jì)將于 2023 年底發(fā)布。據(jù)我們所知，AHA/ACC 尚未發(fā)布任何基于CYP2D6和 β 受體阻滯劑的臨床建議。

目前，大多數(shù)針對(duì)心血管藥物的藥物遺傳學(xué)建議都是基于一個(gè)或幾個(gè)不跨基因組的候選藥物基因（例如具有候選基因SLC01B1、ABCG2和CYP2C9的他汀類藥物）。然而，與大多數(shù)其他復(fù)雜的臨床性狀一樣，患者對(duì)心血管藥物的反應(yīng)是多基因的，這意味著涉及整個(gè)基因組中的多個(gè)基因。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是一種較新的方法，它將多個(gè)全基因組變異的影響組合成一個(gè)評(píng)分。多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分被用于預(yù)測(cè)患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；最近的證據(jù)也支持將其用于預(yù)測(cè)患者對(duì)心血管藥物的反應(yīng)，例如他汀類藥物β 受體阻滯劑和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9 型 (PCSK9) 抑制劑。例如，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在四個(gè)不同的數(shù)據(jù)集中成功預(yù)測(cè)了心力衰竭患者從 β 受體阻滯劑中獲得的長(zhǎng)期生存益處。然而，醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)該意識(shí)到多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分目前的局限性。大多數(shù)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分僅適用于具有歐洲血統(tǒng)的患者，在臨床使用之前仍需要前瞻性驗(yàn)證。目前，尚無(wú)臨床藥物遺傳學(xué)指南以強(qiáng)有力的證據(jù)推薦實(shí)施多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分以優(yōu)化患者的心血管治療。

結(jié)論

總之，根據(jù)循證指南和新數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，藥物遺傳學(xué)對(duì)心血管藥物越來(lái)越重要。數(shù)百萬(wàn)美國(guó)人通過(guò) DTC 基因檢測(cè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的藥物遺傳學(xué)測(cè)試結(jié)果，從而有能力指導(dǎo)自己的心血管藥物治療。為了跟上這些進(jìn)步并更接近普遍實(shí)施，臨床醫(yī)生應(yīng)具備必要的心血管藥物基因檢測(cè)知識(shí)庫(kù)。此外，臨床醫(yī)生應(yīng)了解在新的藥物遺傳學(xué)建議可用時(shí)保持能力的最佳資源。在美國(guó)發(fā)布心血管藥物臨床藥物遺傳學(xué)建議的協(xié)會(huì)，如 CPIC、FDA 和 AHA/ACC，應(yīng)共同努力解決其建議中的不一致之處，以便臨床醫(yī)生能夠獲得明確的指導(dǎo)。即使總體重點(diǎn)不集中在藥物遺傳學(xué)上，協(xié)會(huì)也應(yīng)該更積極地將藥物遺傳學(xué)專家納入臨床指南編寫(xiě)小組。我們代表 PGRN 開(kāi)發(fā)了本教程，為臨床醫(yī)生提供有關(guān)在臨床實(shí)踐中使用心血管藥物基因檢測(cè)的入門(mén)教育。本文檔專為不太熟悉藥物遺傳學(xué)的臨床醫(yī)生而設(shè)計(jì)。對(duì)于復(fù)雜的臨床情況，可能需要藥物遺傳學(xué)專家進(jìn)行咨詢。但是，對(duì)于臨床決策得到藥物遺傳學(xué)證據(jù)明確支持的明確情況，本教程將為臨床醫(yī)生提供執(zhí)行藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的心血管藥物處方和咨詢所需的第一步。重要的是，基因檢測(cè)結(jié)果僅代表一組額外的信息，需要與其他線索（例如，伴隨療法、令人信服的指征、患者偏好、保險(xiǎn)范圍和腎功能）一起考慮，以指導(dǎo)藥物選擇和劑量?？偠灾?，藥物遺傳學(xué)及其幫助減輕美國(guó)心血管疾病負(fù)擔(dān)的潛力前景光明。