【佳學(xué)基因檢測(cè)】達(dá)洛魯胺在前列腺癌中做為靶向藥物的療效

前列腺癌靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

在局部治療失敗后因 PSA 升高而接受雄激素剝奪治療的男性通常會(huì)產(chǎn)生去勢(shì)抵抗，轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)預(yù)示著預(yù)后不良。因此，長(zhǎng)期以來(lái)，腫瘤靶向藥物基因解碼一直在尋求延長(zhǎng)非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (CRPC) 患者轉(zhuǎn)移的發(fā)生時(shí)間。直到 2018 年，該組患者都沒(méi)有 FDA 批準(zhǔn)的治療方案。他們通常通過(guò)雄激素剝奪療法 (ADT) 進(jìn)行管理，以維持去勢(shì)的全身睪酮水平，并在出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后給予批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性 CRPC 療法。然而，第三代雄激素受體抑制劑 (ARI) 顯著改變了治療模式，在 3 期試驗(yàn)中顯示出比單獨(dú)使用 ADT 顯著延長(zhǎng)無(wú)轉(zhuǎn)移生存期 (MFS) 的能力。其中最新的，達(dá)洛魯胺比安慰劑延長(zhǎng)了 22 個(gè)月的 MFS，同時(shí)還改善了許多次要和探索性終點(diǎn)，例如總生存期 (OS)、前列腺特異性抗原 (PSA) 進(jìn)展和疼痛進(jìn)展時(shí)間、化療開(kāi)始和有癥狀的骨骼事件。在第三代 ARIs 中，達(dá)洛魯胺的獨(dú)特之處在于它結(jié)合了兩種具有藥理活性的非對(duì)映異構(gòu)體，并且已證明對(duì)所有已知的雄激素受體 (AR) 突變具有抗性。此外，服用達(dá)洛魯胺的患者似乎經(jīng)歷了相對(duì)較少的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良事件 (AE)，例如疲勞和跌倒，并且在該藥物的臨床或臨床前開(kāi)發(fā)中沒(méi)有癲癇發(fā)作增加的報(bào)道。多位作者將 CNS 相關(guān) AE 的低發(fā)生率歸因于達(dá)洛魯胺對(duì)血腦屏障 (BBB) 的最小滲透。從潮熱到甲狀腺功能減退癥等其他副作用的發(fā)生率也與第 3 階段安慰劑組的發(fā)生率相似。由于 ADT 本身會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，因此第三代抗雄激素類藥物的心血管安全性值得繼續(xù)審查。然而，總的來(lái)說(shuō)，已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，達(dá)洛魯胺為非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者提供了一個(gè)合理的選擇。正在進(jìn)行的研究將確定達(dá)洛魯胺在其他疾病狀態(tài)（例如局部和去勢(shì)敏感前列腺癌）中的潛在作用。由于 ADT 本身會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，第三代抗雄激素類藥物的心血管安全性值得繼續(xù)審查。然而，總的來(lái)說(shuō)，已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，達(dá)洛魯胺為非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者提供了一個(gè)合理的選擇。正在進(jìn)行的研究將確定達(dá)洛魯胺在其他疾病狀態(tài)（例如局部和去勢(shì)敏感前列腺癌）中的潛在作用。由于 ADT 本身會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，第三代抗雄激素類藥物的心血管安全性值得繼續(xù)審查。然而，總的來(lái)說(shuō)，已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，達(dá)洛魯胺為非轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者提供了一個(gè)合理的選擇。正在進(jìn)行的研究將確定達(dá)洛魯胺在其他疾病狀態(tài)（例如局部和去勢(shì)敏感前列腺癌）中的潛在作用。

佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)為什么要研究達(dá)洛魯胺的使用前的基因檢測(cè)？

《達(dá)洛魯胺在前列腺癌中做為靶向藥物的療效》的研究的目的是討論達(dá)洛魯胺在前列腺癌中的療效和安全性，同時(shí)還簡(jiǎn)要介紹 CRPC、雄激素受體動(dòng)力學(xué)以及達(dá)洛魯胺在現(xiàn)有第三代雄激素受體抑制劑 (ARI) 背景下的特性。直到最近，還沒(méi)有美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的治療非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌 (M0CRPC/nmCRPC) 的方案。隨著 enzalutamide、apalutamide 和最近的達(dá)洛魯胺的批準(zhǔn)，這種情況發(fā)生了變化，主要基于無(wú)轉(zhuǎn)移生存期 (MFS) 與安慰劑相比的顯著改善。憑借高度相似的療效，這些藥物的安全性、成本和患者的易用性可能成為越來(lái)越重要的采用決定因素，因?yàn)獒t(yī)生試圖根據(jù)患者的臨床情況、偏好和生活方式為患者提供最佳療法。M0CRPC 的一般無(wú)癥狀性質(zhì)進(jìn)一步要求安全和生活質(zhì)量 (QOL) 在這些計(jì)算中占有重要地位。達(dá)洛魯胺于 2019 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于 M0CRPC，似乎在該人群中提供了療效和安全性。在 3 期 ARAMIS 研究中，與安慰劑相比，該藥物顯著改善了所有主要、次要和探索性終點(diǎn)。此外，雖然疲勞、跌倒、骨折等不良事件 (AE) 與之前的第三代 ARI 相關(guān)，但達(dá)洛魯胺可能會(huì)降低其中一些 AE 的發(fā)生率。此外，達(dá)洛魯胺在動(dòng)物和健康人體研究中顯示出血腦屏障 (BBB) 的低滲透性，迄今為止還沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 不良事件（如癲癇發(fā)作）的報(bào)道。這些特性可能使其成為 M0CRPC/nmCRPC 治療選擇的寶貴補(bǔ)充。前列腺癌仍然是美國(guó)男性最常診斷的非皮膚癌。今年，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)測(cè)有 191,930 例新發(fā)前列腺癌病例和 33,330 例前列腺癌死亡病例。高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的治療選擇旨在延長(zhǎng)生命和保持生活質(zhì)量。各種指南建議將雄激素剝奪療法 (ADT) 作為標(biāo)準(zhǔn)治療的基石——既作為局部疾病治好性治療的輔助手段，又作為主要治療后反復(fù)/前列腺特異性抗原 (PSA) 反復(fù)的輔助手段。化學(xué) ADT 旨在將睪丸產(chǎn)生的睪丸激素降低到雙側(cè)睪丸切除術(shù)產(chǎn)生的水平。在轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性 CRPC 中，指南強(qiáng)烈建議繼續(xù)使用 ADT 以將睪酮維持在 20 ng/dL 以下。盡管大多數(shù)前列腺癌最初對(duì) ADT 有反應(yīng)，但幾乎所有最終都會(huì)發(fā)展為 CRPC。CRPC 診斷需要血清 PSA 濃度從最低點(diǎn)上升兩到三個(gè)和/或盡管血清睪酮水平下降但有影像學(xué)進(jìn)展的證據(jù)。美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì) (AUA) 指南將僅 PSA 反復(fù)定義為前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組 2 所做的：PSA 比最低點(diǎn)高 2 ng/mL，也必須至少比最低點(diǎn)高 25%，由第二個(gè)確認(rèn)至少三周后進(jìn)行 PSA 測(cè)試，在去勢(shì)睪酮水平存在且沒(méi)有轉(zhuǎn)移的影像學(xué)證據(jù)的情況下。 CRPC 表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性 (mCRPC) 或非轉(zhuǎn)移性 (M0CRPC/nmCRPC)。當(dāng) ADT 導(dǎo)致去勢(shì)抵抗時(shí)，后一種指定適用，但常規(guī)成像檢測(cè)除主動(dòng)脈分叉下方淋巴結(jié)外沒(méi)有轉(zhuǎn)移。一些最初使用常規(guī)成像診斷為非轉(zhuǎn)移的病例在使用更敏感的分期技術(shù)檢查時(shí)可能會(huì)被重新分類為轉(zhuǎn)移，例如 68 鎵前列腺特異性膜抗原 (PSMA)-11 正電子發(fā)射斷層掃描 (PET)-計(jì)算機(jī)斷層掃描 ( CT ) .

前列腺癌的靶向藥物選擇

攻擊雄激素

在過(guò)去的三十年里，人們對(duì) AR 生物學(xué)有了高度細(xì)致的理解。簡(jiǎn)而言之，睪丸和腎上腺會(huì)產(chǎn)生睪酮。睪酮和二氫睪酮 (DHT) 這兩種負(fù)責(zé)前列腺生長(zhǎng)的主要雄激素與 AR 結(jié)合。五阿爾法還原酶 (5AR) 將睪酮轉(zhuǎn)化為 DHT，其 AR 結(jié)合親和力是睪酮的兩到五倍。在激活之前，AR 存在于細(xì)胞質(zhì)中，與屬于熱休克家族的伴侶蛋白結(jié)合。當(dāng)雄激素與 AR 結(jié)合時(shí)，這些分子伴侶被釋放，使 AR 同源二聚化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核。在那里，它充當(dāng)雄激素反應(yīng)基因（如 PSA 等）的轉(zhuǎn)錄因子。佳學(xué)基因通過(guò)基因解碼發(fā)現(xiàn)AR 信號(hào)過(guò)程的許多階段允許治療靶向，例如隔離激活 AR 的 DHT 配體、阻斷 AR NC 末端相互作用、破壞 AR 共激活因子相互作用以及防止 AR 核轉(zhuǎn)位。因此，1950 年代和 1960 年代初期出現(xiàn)了類固醇抗雄激素藥物，包括醋酸環(huán)丙孕酮 (CPA)、醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮。CPA 單一療法可提供有效雄激素阻斷，可用于抑制與睪丸切除術(shù)或促性腺激素釋放激素 (GnRH) 激動(dòng)劑療法相關(guān)的潮熱。然而，由于療效不佳（作為單一療法或與手術(shù)去勢(shì)相結(jié)合）和肝毒性等問(wèn)題，其使用已基本停止。類固醇抗雄激素藥物也可能產(chǎn)生許多脫靶效應(yīng)，包括陽(yáng)痿和性欲減退并且已讓位于更具選擇性的抗雄激素藥物。

第一代和第二代非甾體抗雄激素藥物

第一個(gè)用于阻斷前列腺癌中 AR 配體激活的非甾體類似物包括氟他胺和尼魯米特。通常通過(guò)藥物或手術(shù)去勢(shì)給藥，這些藥物主要用于中和多種來(lái)源的雄激素，主要是腎上腺和癌癥，一種稱為聯(lián)合雄激素阻斷 (CAB) 的策略。在去勢(shì)聯(lián)合氟他胺、尼魯米特或安慰劑的關(guān)鍵研究中，氟他胺恩雜魯胺使總生存期 (OS) 平均延長(zhǎng) 3 至 6 個(gè)月。10第二代非甾體類抗雄激素比卡魯胺的療效與氟他胺和尼魯米特相似，于 1995 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于治療前列腺癌。雖然氟他胺、尼魯米特和比卡魯胺比甾體抗雄激素藥物有所改善，但所有三種較早一代的非甾體抗雄激素藥物都與肝臟和胃腸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，它們對(duì) AR 的親和力相對(duì)較低，估計(jì)有 5-10% 的 DHT 游離以刺激 AR 和前列腺癌的持續(xù)生長(zhǎng)。此外，對(duì)這些藥物的耐藥性發(fā)展得相當(dāng)快。在侵襲性前列腺癌通常產(chǎn)生的過(guò)度 AR 的背景下，第一代和第二代非甾體類 AR 拮抗劑經(jīng)歷了向激動(dòng)劑的機(jī)械轉(zhuǎn)換，促進(jìn)了臨床前模型中的腫瘤進(jìn)展。此外，氟他胺、尼魯米特和比卡魯胺幾乎有效易受 AR 突變的影響，尤其是比卡魯胺，停藥會(huì)導(dǎo)致雄激素戒斷綜合征，其中腫瘤因 AR 突變和比卡魯胺激動(dòng)劑活性而消退。

第三代：AR封鎖

與阻斷 AR 配體激活相反，隔離 AR 本身——阻止核易位和隨后向 AR 靶基因發(fā)出信號(hào)——代表了最常用的抗雄激素治療形式（見(jiàn)圖1). 15第三代 ARIs 與其前輩具有相同的治療目標(biāo)，同時(shí)避免了拮抗劑/拮抗劑轉(zhuǎn)換和雄激素戒斷綜合征等缺點(diǎn)。第三代 ARIs 還通過(guò)更有針對(duì)性的活動(dòng)降低毒性。

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圖1：常用抗雄激素的擬議機(jī)制。第二代抗雄激素藥物：從發(fā)現(xiàn)到去勢(shì)抵抗性前列腺癌的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的圖表。

Enzalutamide 抑制 AR 核轉(zhuǎn)位、AR 輔助因子的募集和 AR 與 DNA 的結(jié)合。與比卡魯胺相比，恩雜魯胺的 AR 結(jié)合親和力高五到八倍，在 M0CRPC 中與去勢(shì)聯(lián)合使用時(shí)，恩雜魯胺已證明優(yōu)于安慰劑。下一代第三代 ARI，apalutamide，提供與 enzalutamide 相似的體外活性，但在異種移植模型中具有更高的體內(nèi)活性。在 3 期 M0CRPC 試驗(yàn)中，恩雜魯胺和阿帕魯胺在 MFS 和其他終點(diǎn)方面比安慰劑取得了顯著改善。根據(jù) 3 期結(jié)果，這些藥物于 2018 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于 M0CRPC。

達(dá)洛魯胺

達(dá)洛魯胺在開(kāi)發(fā)過(guò)程中被稱為 ODM-201，是一種合成化合物，通過(guò)在 AR-HEK293 細(xì)胞中使用 AR 反式激活測(cè)定的篩選活動(dòng)發(fā)現(xiàn)。達(dá)洛魯胺提出的作用機(jī)制顯示在圖1. 達(dá)洛魯胺具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，包含兩種具有藥理活性的非對(duì)映異構(gòu)體（[S,R]-達(dá)洛魯胺和 [S,S]-達(dá)洛魯胺）的 1:1 混合物，它們通過(guò)活性主要代謝物酮-達(dá)洛魯胺相互轉(zhuǎn)化。在臨床前開(kāi)發(fā)中，達(dá)洛魯胺和酮基-達(dá)洛魯胺抑制了睪酮誘導(dǎo)的AR易位至細(xì)胞核。與恩雜魯胺和 apalutamide 相比，達(dá)洛魯胺和酮-達(dá)洛魯胺還表現(xiàn)出更緊密的 AR 鍵合，更強(qiáng)力地抑制脊柱轉(zhuǎn)移細(xì)胞 (VCaP) 中雄激素誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)，并且不受所有已知的 AR 突變的影響，這些突變顯示能夠抵抗第一和第二代 ADT。此外，每天一次或兩次口服達(dá)洛魯胺(50 mg/kg) 在 VCaP 荷瘤小鼠中提供抗腫瘤活性。在一項(xiàng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，enzalutamide 誘導(dǎo)的 CNS 刺激顯著增加了血清睪酮水平；達(dá)洛魯胺沒(méi)有。此外，小鼠研究表明，與恩雜魯胺 (27%) 和阿帕魯胺 (62%) 相比，口服給藥 7 天后，達(dá)洛魯胺和酮基-達(dá)洛魯胺的腦血漿比率較低（分別為 1.9–3.9% 和 1.9–2.8%）。大鼠定量全身放射自顯影支持上述發(fā)現(xiàn)。給藥后 8 小時(shí)，在包括大腦在內(nèi)的所有組織中幾乎檢測(cè)不到達(dá)洛魯胺，而 enzalutamide 保持不變，血腦比約為 0.765。隨后對(duì)阿帕魯胺的研究表明，高腦濃度（盡管比恩雜魯胺低兩倍）持續(xù)長(zhǎng)達(dá)八小時(shí)。相反，達(dá)洛魯胺腦濃度接近定量下限，分別比 apalutamide 和 enzalutamide 的水平低約 26 倍和 46 倍。達(dá)洛魯胺1 期和 2 期在 ARADES 的劑量遞增部分中，測(cè)試了6個(gè)達(dá)洛魯胺劑量（介于200-1800 mg/天之間），在第12周顯示出抗腫瘤活性，并有81%的患者實(shí)現(xiàn)了≥50%血清PSA降低。未報(bào)告劑量限制性毒性。第二階段包括來(lái)自第一階段的12名患者以及另外110名隨機(jī)分配至達(dá)洛魯胺 200、400或1400 mg/天的患者。在第12周，實(shí)現(xiàn)≥50%血清PSA降低的患者比例分別為29％、33％和33％。與先前接受細(xì)胞色素p450酶17R羥化酶-1720-脫氫酶（CYP17）抑制劑治療的患者相比，在化療和CYP17抑制劑均未接受過(guò)的患者中，存在對(duì)劑量有依賴的50-86％ PSA反應(yīng)率的趨勢(shì)，并且在先前接受過(guò)化療但CYP17抑制劑未接受過(guò)的患者中也存在這種趨勢(shì)。此外，達(dá)洛魯胺 1200 mg /天在化療和CYP17抑制劑未接受過(guò)的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的第一階段ARAFORE試驗(yàn)，在第12周顯示出83％的PSA反應(yīng)。這些試驗(yàn)的安全數(shù)據(jù)表明，達(dá)洛魯胺具有良好的耐受性。在 ARADES 中，最常見(jiàn)的 AE（所有級(jí)別）是疲勞或虛弱 (31%)、背痛 (21%)、關(guān)節(jié)痛 (15%) 和疼痛 (15%)；幾乎所有的都是輕度或中度的。被認(rèn)為與治療相關(guān)的不良事件影響了 35% 的患者。在 ARAFOR 中，最常見(jiàn)的 AE 是疲勞和惡心，各影響 13% 的患者。達(dá)洛魯胺 3 期在為期 16 周的 ARAMIS 試驗(yàn)中，F(xiàn)izazi 等人將 554 名患者隨機(jī)分配至安慰劑組，將 955 名患者隨機(jī)分配至達(dá)洛魯胺600 mg，每天兩次，同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行 ADT。要求患者患有 CRPC，基線 PSA ≥ 2 ng/mL，PSADT ≤ 10 個(gè)月，東部腫瘤合作組 (ECOG) 體能狀態(tài)為 0 或 1。達(dá)洛魯胺隊(duì)列的中位 MFS 為 40.4 個(gè)月，而達(dá)洛魯胺隊(duì)列為 18.4 個(gè)月安慰劑（表格1), 1與之前第三代 ARI 的性能一致。ARAMIS 的達(dá)洛魯胺組轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) 為 0.41 (95%) 置信區(qū)間/CI：0.34–0.50；P<0.001。

表格1：M0CRPC 藥物的 3 期療效

藥物（試用）	達(dá)洛魯胺（ARAMIS）	恩雜魯胺（PROSPER）	阿帕魯胺（斯巴達(dá)）
樣本量（總計(jì)）	1509	1401	1207
中位 MFS（月、藥物、安慰劑）	40.4 對(duì)比 18.4（P< 0.001）	36.6 對(duì)比 14.7（P <0.001）	40.5 對(duì)比 16.2（P <0.001）
PSA 進(jìn)展的中位時(shí)間	33.2 對(duì)比 7.3（P< 0.001）	37.2 對(duì)比 3.9（P< 0.001）	NR 對(duì)比 3.7

與安慰劑相比，達(dá)洛魯胺在所有次要和探索性 ARAMIS 終點(diǎn)中具有更大的益處（表 2). 在 136 例死亡（包括達(dá)洛魯胺組 78 例）后的中期 OS 分析中，藥物的死亡 HR 與安慰劑相比為 0.71 (95%) CI：0.50–0.99；P=0.045。ARAMIS 預(yù)先計(jì)劃的最終 OS 分析結(jié)果顯示，與安慰劑加 ADT 相比，接受達(dá)洛魯胺加 ADT 的患者的 OS 顯著改善（HR=0.69，95% CI 0.53-0.88；P=0.003）。在需要額外抗腫瘤治療的患者中，接受批準(zhǔn)的 mCRPC 治療的達(dá)洛魯胺和安慰劑組的比例分別為 29.5% 和 36.7%。

表 2:預(yù)先指定的次要和探索性療效終點(diǎn)（ITT 人群）達(dá)洛魯胺(n = 955) 安慰劑 (n = 554)

端點(diǎn)	中位持續(xù)時(shí)間 (mos)	# 事件	中位持續(xù)時(shí)間 (mos)	# 事件	HR	P值
次要
OS	NR	78	NR	58	0.71	0.045
TT 疼痛進(jìn)展	40.3	251	25.4	178	0.65	<0.001
TT 細(xì)胞毒性化療	NR	73	38.2	79	0.43	<0.001
TT 第 1次癥狀性骨骼事件	NR	16	NR	18	0.43	0.01
無(wú)進(jìn)展生存期	36.8	255	14.8	258	0.38	<0.001
PSA進(jìn)展	33.2	226	7.3	368	0.13	<0.001
第一次前列腺癌相關(guān)侵入性手術(shù)	NR	34	NR	44	0.39	<0.001
開(kāi)始后續(xù)抗腫瘤治療	NR	48	NR	70	0.33	<0.001

安全

ARAMIS 中的 AE 發(fā)生率在達(dá)洛魯胺和安慰劑之間總體相似（表 3和4）. 除疲勞外，治療期間發(fā)生或惡化且頻率≥5% 的 AE 影響了兩組中不到 10% 的患者。值得注意的是，達(dá)洛魯胺和安慰劑組的癲癇發(fā)作發(fā)生率為 0.2%。其他感興趣的 AE 的發(fā)生率，包括高血壓、認(rèn)知障礙、頭暈和皮疹，在研究組之間僅略有不同，并且在調(diào)整治療持續(xù)時(shí)間或觀察期后差異減少或消失。雖然交叉試驗(yàn)比較受到限制（例如患者人群、試驗(yàn)實(shí)施等方面的差異），但總體 3 期 AE 和嚴(yán)重 AE 發(fā)生率在 darolumatide、enzalutamide 和 apalutamide 之間相當(dāng)一致（表3).

表3:3 期不良事件

藥品	任何 AE（藥物與安慰劑）	嚴(yán)重 AE（≥3 級(jí)；藥物與安慰劑）	導(dǎo)致停藥的不良事件（藥物與安慰劑）
達(dá)洛魯胺	83.2% 對(duì) 76.9%	24.7% 對(duì) 19.5%	8.9% 對(duì) 8.7%
恩雜魯胺	87% 對(duì) 77%	31% 對(duì) 23%	9% 對(duì) 6%
阿帕他胺	96.5% 對(duì) 93.2%	24.8% 對(duì) 23.1%	10.7% 對(duì) 7%

表 4:3期特定不良事件

AE（任何等級(jí)）	達(dá)洛魯胺 vs 安慰劑	恩雜魯胺與安慰劑	阿帕魯胺與安慰劑
疲勞或虛弱的情況	15.8% 對(duì) 11.4%	33.0% 對(duì) 14.0%	30.4% 對(duì) 21.1%
骨折	4.2% 對(duì) 3.6%	NR	11.7% 對(duì) 6.5%
下降	4.2% 對(duì) 4.7%	11.0% 對(duì) 4.0%	15.6% 對(duì) 9.0%
頭暈	4.5% 對(duì) 4.0%	10% 對(duì) 4%	9.3% 對(duì) 6.3%
癲癇發(fā)作	0.2% 對(duì) 0.2%	<1% 對(duì) 0	0.2% 對(duì) 0
精神障礙/認(rèn)知障礙	0.4% 對(duì) 0.2%	5.0% 對(duì) 2.0%	5.1% 對(duì) 3.0%
記憶障礙	0.5% 對(duì) 1.3%	NR	NR
高血壓	6.6% 對(duì) 5.2%	12.0% 對(duì)比 5.0%	24.8% 對(duì) 19.8%
甲減	0.2% 對(duì) 0	NR	8.1% 對(duì) 2.0%
潮熱	5.2% 對(duì) 4.2%	13% 對(duì) 8%	NR
皮疹	2.9% 對(duì) 0.9%	NR	23.8% 對(duì) 5.5%
腹瀉	6.9% 對(duì) 5.6%	10.0% 對(duì)比 10.0%	20.3% 對(duì) 15.1%
減肥	3.6% 對(duì) 2.2%	6.0% 對(duì) 2%	16.1% 對(duì) 6.3%
惡心	5.0% 對(duì) 5.8%	11% 對(duì) 9%	18.1% 對(duì) 15.8%
關(guān)節(jié)痛	8.1% 對(duì) 9.2%	8% 對(duì) 7%	15.9% 對(duì) 7.5%

表 4顯示了在這些藥物的 3 期試驗(yàn)中，與安慰劑相比，疲勞、跌倒、骨折、皮疹和其他通常與第三代抗雄激素藥物相關(guān)的不良事件的發(fā)生率。

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佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)如何選擇前列腺癌治療藥物

第三代 ARIs 已經(jīng)上升到代表非轉(zhuǎn)移性 CRPC 的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。由于多種原因，Darolumatide 為治療設(shè)備提供了有價(jià)值的補(bǔ)充。在第 3 階段，該藥物達(dá)到了所有主要終點(diǎn)，并且在所有亞組中一致地將轉(zhuǎn)移或任何原因?qū)е碌乃劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低了 59%。雖然不可能直接比較研究的結(jié)果（表格1–6)，似乎與之前的第三代 ARI 相關(guān)的關(guān)鍵 AE 的發(fā)生率與達(dá)洛魯胺相似。

表 6：其他前列腺癌設(shè)置中的持續(xù)試驗(yàn)

臨床研究	環(huán)境	階段	研究分組	主要終點(diǎn)	試用 ID 號(hào)	預(yù)計(jì)主要完成
ARASENS	mCSPC	3	ADT+多西紫杉醇+達(dá)洛魯胺或安慰劑	OS	NCT02799602	2022 年 8 月
EORTC-1532	CSPC	2	ADT 與達(dá)洛魯胺	PSA反應(yīng)	NCT02972060	2020 年 12 月
SGCCR	mCRPC	2	多西他賽后維持達(dá)洛魯胺對(duì)比安慰劑	RPFS	NCT02933801	2020 年 12 月
ODENZA	mCRPC	2	恩雜魯胺 vs 達(dá)洛魯胺	患者偏好	NCT03314324	2022 年 1 月
INTREPId	Localized	2	RT + ADT + 比卡魯胺 vs RT = 達(dá)洛魯胺	PSA最低值≤0.5	NCT04025372	2022 年 9 月

隨著疾病進(jìn)展，與治療相關(guān)的 AE 會(huì)降低與健康相關(guān)的 QOL。ARAMIS 作者 Fizazi 等人觀察到，由于 nmCRPC 患者可能已經(jīng)因正在進(jìn)行的 ADT 而遭受不良影響，因此他們無(wú)法承受與他們選擇 M0CRPC 療法相關(guān)的額外毒性反應(yīng)。

apalutamide、enzalutamide 和達(dá)洛魯胺的 3 期療效水平幾乎相同，這些藥物的安全性和 QOL 概況對(duì)于指導(dǎo)它們的使用非常重要，特別是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患有 M0CRPC 的男性在開(kāi)始治療時(shí)都沒(méi)有癥狀。

CNS 相關(guān) AE，包括癲癇發(fā)作

與上一代 AA 相比，與恩雜魯胺和阿帕魯胺相關(guān)的主要新副作用是癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加，這是由于這些化合物通過(guò) BBB 滲透并隨后抑制 γ-氨基丁酸受體 (GABA A )。盡管如此，恩雜魯胺和阿帕魯胺的 3 期試驗(yàn)的癲癇發(fā)作率很低，沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣在這些試驗(yàn)中，與安慰劑相比，接受這些藥物的患者中與 CNS 相關(guān)的 AE，如疲勞、精神障礙和頭暈也更常見(jiàn)。此類 AE 會(huì)對(duì) QOL 產(chǎn)生負(fù)面影響，特別是在更容易跌倒和認(rèn)知障礙（如癡呆）的老年患者中。在恩雜魯胺的 1 期和 2 期研究中，癲癇發(fā)作也被視為潛在風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)洛魯胺顯示低 BBB 滲透，這可能與顯示低促驚厥潛力的臨床前和臨床數(shù)據(jù)有關(guān)。與 enzalutamide 和 apalutamide 的 3 期試驗(yàn)不同，有癲癇病史或易感病癥的患者被允許參加 ARAMIS。在 ARAMIS 期間，沒(méi)有癲癇病史的患者（darolumatide 組有 12 例）出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 Fizazi 等人還將 ARAMIS darolumatide 和安慰劑組相似的頭暈和認(rèn)知障礙發(fā)生率歸因于臨床前 darolumatide 研究中發(fā)現(xiàn)的低 BBB 滲透。

心血管不良事件

薈萃分析顯示使用第三代 ARIs 與疲勞、骨折、跌倒、高血壓和心血管事件之間存在顯著關(guān)聯(lián)。例如，這些藥物對(duì) ≥ 3 級(jí)高血壓的綜合相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) (RR) 為 1.39。達(dá)魯魯肽、恩雜魯胺和阿帕魯胺的 ≥ 3 級(jí)高血壓的個(gè)體 3 期 RR 分別為 1.452、2.150 和 1.213 。此外，Di Nunno 等人將該類別作為一個(gè)整體與 AE 相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加聯(lián)系起來(lái)，盡管這些作者指出 ARAMIS 中沒(méi)有發(fā)生 AE 相關(guān)死亡。

下一代抗雄激素藥物的心血管和腦血管安全性值得繼續(xù)審查，因?yàn)橐阎尘?ADT 會(huì)增加心臟風(fēng)險(xiǎn)。醋酸阿比特龍 (AA) 也不例外。enzalutamide、apalutamide 和達(dá)洛魯胺阻斷 AR，而 AA 抑制參與睪酮生物合成的 CYP17AI。AA 仍然是 FDA 批準(zhǔn)用于前列腺癌的唯一雄激素生物合成抑制劑。然而，在 M0CRPC 中沒(méi)有 AA 的 3 期試驗(yàn)，只有來(lái)自 2 期 IMAAGEN 試驗(yàn)的有希望的結(jié)果。

在 mCRPC 的 3 期試驗(yàn)中，阿比特龍組心臟疾病的發(fā)生率略高于安慰劑組（19%/13% 阿比特龍組 vs 16%/11% 安慰劑組）。此外，對(duì)七項(xiàng)研究（HSPC 兩項(xiàng)， CRPC 五項(xiàng)）的薈萃分析顯示，所有級(jí)別 (RR 1.41) 和高級(jí) (2.22) 心臟毒性和動(dòng)脈高血壓（所有級(jí)別RR 1.79，高級(jí) 2.19) 與阿比特龍。
在第三代非甾體類抗雄激素藥物的 3 期研究中，主要不良心血管事件 (MACE) 相當(dāng)罕見(jiàn)。在 ARAMIS 中，enzalutamide 的發(fā)生率為 5%，安慰劑為 3%，研究人員報(bào)告說(shuō)腦缺血、冠狀動(dòng)脈疾病和心力衰竭的發(fā)生率很小，盡管發(fā)生率與安慰劑相似（表 5). 在 apalutamide 3 期中未報(bào)告 MACE。

表 5:ARAMIS 中的腦血管事件

聲發(fā)射	達(dá)洛魯胺任何等級(jí)	達(dá)洛魯胺 3 級(jí)或 4 級(jí)	達(dá)洛魯胺 5 級(jí)	安慰劑任何等級(jí)	安慰劑 3 級(jí)或 4 級(jí)	安慰劑 5 級(jí)
腦缺血	13 (1.4%)	7 (0.7%)	1 (0.1%)	8 (1.4%)	4 (0.7%)	3 (0.5%)
冠狀動(dòng)脈疾病	31 (3.2%)	16 (1.7%)	3 (0.31%)	14 (2.5%)	2 (0.4%)	1 (0.1%)
心臟衰竭	18 (1.9%)	5 (0.5%)	4 (0.4%)	5 (0.9%)	0	3 (0.5%)

藥物相互作用

晚期前列腺癌患者通常有嚴(yán)重的合并癥，并同時(shí)服用許多藥物。雖然恩雜魯胺和阿帕魯胺強(qiáng)烈誘導(dǎo) CYP3A4，但達(dá)洛魯胺未顯示對(duì) CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 或 3A4 的臨床相關(guān)抑制作用。這種區(qū)別可以解釋達(dá)洛魯胺和安慰劑在 ARAMIS 中的毒性沒(méi)有顯著差異的原因。

未來(lái)使用

目前在 M0CRPC 中的臨床推薦是達(dá)洛魯胺聯(lián)合 ADT 或雙側(cè)睪丸切除術(shù)。該策略與旨在通過(guò)多種機(jī)制攻擊前列腺癌以克服耐藥性的聯(lián)合療法的趨勢(shì)相吻合，并支持在 M0CRPC 患者中早期使用強(qiáng)效 AR 信號(hào)抑制劑。正在探索達(dá)洛魯胺的其他設(shè)置包括局部和去勢(shì)敏感的前列腺癌（表 6），在聯(lián)合和頭對(duì)頭的治療方案中。

達(dá)洛魯胺的潛在障礙包括，作為批準(zhǔn)用于 M0CRPC 的第三種藥物，它可能難以獲得市場(chǎng)份額。更具體地說(shuō)，ARASENS 聯(lián)合 ADT 和多西紫杉醇的試驗(yàn)尚未報(bào)告結(jié)果。

為什么前列腺癌患者需要做靶向藥物基因檢測(cè)？

在一個(gè)越來(lái)越正確、個(gè)性化的醫(yī)療時(shí)代，現(xiàn)在包括多種針對(duì) M0CRPC 的有效選擇，這些患者的治療決策可能在很大程度上取決于安全性、成本、藥物可用性和患者偏好。除了顯著的治療益處外，達(dá)洛魯胺似乎提供與其他第三代 ARIs 相當(dāng)?shù)陌踩院?QOL。正在進(jìn)行的研究將進(jìn)一步確定其在非轉(zhuǎn)移性 CRPC 和其他前列腺癌類型治療中的地位。由于目前可用的達(dá)洛魯胺研究數(shù)量有限，療效和安全性數(shù)據(jù)主要基于臨床試驗(yàn)。與任何最近批準(zhǔn)的藥物一樣，上市后數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)會(huì)突出延遲和罕見(jiàn)的 AE。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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