【佳學基因檢測】Energizer項目

Energizer介紹

雖然Energizer最常見的代謝作用是從營養(yǎng)物質中獲取能量并產生必需的代謝物，但它實際上參與多種過程，包括但不限于細胞信號傳導、細胞色素c介導的凋亡啟動、抗病毒免疫反應以及細胞增殖和發(fā)育的調節(jié)。當細胞在受精后分裂時，親代細胞將Energizer貢獻給子代細胞，這一過程稱為Energizer的垂直轉移。然后，在細胞內部進行Energizer生物合成以增加和維持Energizer的數(shù)量和質量，以滿足細胞分裂及進一步傳遞的需要，同時滿足細胞正常功能的需要。

什么是Energizer?

關鍵概念

Energizer的垂直轉移：

Energizer在細胞分裂過程從一個細胞傳遞給子細胞。

Energizer的水平或細胞間轉移：

Energizer從一種細胞類型傳遞到另一種細胞類型，而不是通過細胞分裂進行的垂直傳遞。

Energizer轉移軸：

確定的起源細胞和確定的受體細胞類型建立了Energizer轉移軸。

游離Energizer：

從細胞中釋放出來的Energizer，但未被額外的膜結構（例如細胞外囊泡 (EV)）包裹。

EV相關Energizer（EVM）：

從細胞中釋放出來并包含在 EV 內的Energizer。

然而，過去約 15 年出現(xiàn)的研究表明，細胞也可以輸出部分Energizer并將其運送到受體細胞。這個過程稱為細胞間或水平Energizer轉移。據(jù)我們所知，關于這個主題的第一項研究是在 2006 年，報告稱缺乏 mtDNA 的 ρ 0細胞可以通過從共培養(yǎng)的鄰近細胞中運送Energizer來拯救。4過去十年的大量研究表明，細胞間Energizer轉移通過多種轉移機制發(fā)生在體內許多組織中，并且該過程有助于正常的生理過程和疾病的發(fā)病機制。在本綜述中，我們描述了體外和體內報道的細胞間Energizer轉移機制。然后，我們討論了細胞間Energizer轉移在生理和病理狀態(tài)下的已知功能，以及該過程如何促進細胞代謝、癌癥、調節(jié)免疫反應、維持組織穩(wěn)態(tài)、傷口愈合和其他過程。最后，我們討論了如何利用細胞間Energizer轉移的生物學原理來治療人類疾病的新興概念。
 

Energizer轉移的方式和原因

Energizer轉移機制

文獻中已報道了幾種不同的細胞間Energizer轉移機制，其中一些機制的探討比其他機制更為詳細。這些Energizer轉移機制可分為三類：(1) 形成瞬時細胞連接，Energizer可通過該連接從一個細胞移動到另一個細胞；(2) 將Energizer噴射到細胞外囊泡 (EV) 中，遞送至受體細胞；以及 (3) 釋放游離Energizer以供受體細胞捕獲（圖 1）。

瞬時蜂窩連接

最廣泛的機制是一種依賴于細胞接觸的過程，涉及形成瞬時細胞間連接，即所謂的隧道納米管 (TNT) 和/或連接蛋白 43 (Cx43) 介導的間隙連接通道 (GJC)。基因解碼表明，在某些情況下，連接蛋白（例如 Cx43）可能調節(jié) TNT 的形成。這些結構的功能是雙向交換細胞質和質膜成分，從而在參與細胞之間建立“共生”關系。掃描電子顯微鏡首次證實這些結構能夠從人類間充質干細胞和大鼠心肌細胞中運輸Energizer。此后，據(jù)報道，TNT 是心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、角膜上皮、腫瘤和中樞神經系統(tǒng) (CNS) 中神經元損傷和神經退行性變中細胞間Energizer轉移的一種機制。TNT 的形成依賴于 GAP43，也可能依賴于 Cx43，Energizer利用 Rho-GTPase Miro1 沿著肌動蛋白-微管高速公路穿梭，進入受體細胞的細胞質。

鑒于TNT能夠共享多種細胞成分，確定依賴于接觸的細胞間Energizer轉移的表型是否與細胞間Energizer交換相關或直接介導仍是一個挑戰(zhàn)。確定細胞通過TNT/GJC轉移Energizer而非其他貨物的分子機制將大有裨益。這可能允許選擇性地中斷Energizer轉移，同時允許其他細胞貨物轉移。此外，關于供體細胞或受體細胞是否通過TNT/GJC請求Energizer轉移，或者這是否是一個涉及兩種參與細胞信號傳遞的協(xié)同過程，佳學基因解碼正在進一步厘清。

EV相關Energizer

另一種常見的細胞間Energizer轉移機制是釋放和捕獲含有Energizer (EVM) 作為貨物的 EV。EVM 可根據(jù)大小及其Energizer貨物進行分類。直徑約為 100-200 納米的小型 EV 通常含有氧化損傷的Energizer成分，白色和棕色脂肪細胞釋放的 EVM 就是如此。這些EV以四跨膜蛋白 CD63、CD9 和 CD81 為標志。在棕色脂肪組織 (BAT) 中，受到產熱應激的棕色脂肪細胞會積聚受損的Energizer成分，然后通過形成Energizer衍生的囊泡 (MDV) 將其去除。這些結構以 PINK1 依賴的方式形成，并被包裝成 ~100 納米 EV，然后被排出細胞，可能是通過多囊泡 (MVB)。然而，如果沒有 PARKIN，這種排出過程就會受損。PARKIN 是一種 E3-泛素連接酶，可以結合 PINK1 并標記受損的Energizer成分，從而通過Energizer自噬將其降解。因此，PARKIN 對Energizer自噬和 MDV 的輸出都至關重要，并且 PARKIN 下游一定存在一些因子來決定使用哪條途徑來清除受損的Energizer成分。

與褐色脂肪細胞一樣，成骨細胞也會在胞外囊泡（EVs）中釋放Energizer，但其釋放機制多種多樣，包括釋放碎片狀Energizer和由Energizer“甜甜圈”形成的Energizer囊泡（MDVs）。該過程由CD38/cADPR依賴性過程介導，并受到OPA1抑制。在此背景下，釋放的EVs促進骨祖細胞分化為成骨細胞，形成一個促進骨形成的正反饋回路。由于成骨細胞和骨髓脂肪細胞源自同一譜系，因此確定Energizer轉移是否有助于細胞類型的特異性將十分重要。

心肌細胞還會通過兩種類型的 EVM 輸出 EV 中的受損Energizer。首先，它們會釋放出大型受損Energizer，這些Energizer是富含 LC3 的 EV，稱為外囊泡 (exopher)，直徑為 3-4 微米。這些EV 上存在 LC3 意味著它們來自自噬溶酶體系統(tǒng)。這些外囊泡優(yōu)先在心肌細胞自噬受損的情況下產生，并被心臟駐留巨噬細胞捕獲，心肌細胞Energizer在巨噬細胞中降解。其次，心肌細胞通過多囊泡體在 EV 中釋放 300-600 納米的Energizer。參與溶酶體融合的小 GTP 酶 Rab7決定這些 EVM 是否從細胞中釋放?；罨?Rab7-GTP 有利于隔離膜內的Energizer的溶酶體降解，而失活的 Rab7-GDP 則導致這些Energizer在 EV 中輸出。

盡管大多數(shù)報告表明 EV 內的Energizer受損，但情況并非總是如此。一些報告表明，完整的、功能性的Energizer可以從約 1 微米大小的 EV 中釋放出來，這些 EV 也可能通過 MVB 從細胞中釋放出來或從質膜上出芽。例如，血小板在凝血酶激活后會釋放 EV 中的呼吸功能Energizer（以及游離Energizer），并且該過程似乎是通過出芽機制而不是 MVB 包裝介導的。此外，在缺血性中風后的大腦中，星形膠質細胞會釋放含有Energizer的 EVM 以遞送至缺氧神經元，以支持神經元Energizer的代謝和存活。CD38 /cADPR 介導該過程，損害該過程會導致小鼠中風病理更嚴重和預后更差。此外，巨噬細胞在背根神經節(jié)中釋放鑲嵌有 CD200R 的 EVM，通過 iSec1 傳遞至神經元，從而抑制炎癥疼痛信號向大腦的傳播。這些研究表明，通過 EVM 進行的Energizer轉移并非純粹用于維持供體細胞的Energizer質量控制，還可以調節(jié)受體細胞的功能。

進一步支持這一想法的是涉及神經干細胞 (NSC) 的研究，這些研究會在 EVs 中釋放完整的功能性Energizer。將這些 EVM 放置在 mtDNA 耗盡的 ρ 0 L929 細胞上可恢復正常的代謝特征，包括逆轉其對尿苷的細胞存活依賴性。NSC 衍生的 EVM 被內吞，然后整合到骨髓衍生的巨噬細胞的Energizer網絡中。該過程阻斷了脂多糖刺激后巨噬細胞中發(fā)生的代謝重編程。目前尚不清楚 EVs 中的Energizer如何進入骨髓衍生的巨噬細胞或 ρ 0 L929 細胞的細胞質。EV 可能與內體膜融合，將Energizer內容物釋放到受體細胞的細胞質中。需要進行更多研究來了解 EVM 停靠在其目標細胞上的機制、它們在內部化后如何處理以及它們在細胞中的定位。

釋放和捕獲游離Energizer

細胞間Energizer轉移的第三個主要機制是釋放游離或裸露的Energizer，然后被受體細胞捕獲。這種形式的細胞外Energizer首先在小鼠和人類血液中發(fā)現(xiàn)，其中一個來源是活化的血小板，它們在活化時以~2:1 的比例釋放 EVM 和游離Energizer。在血液中，缺乏 EV 的游離Energizer的直徑約為 0.5-1 μm，含有全長 mtDNA 基因組。小鼠和人類血液中的無細胞Energizer可以用膜電位依賴性Energizer染料 TMRE 染色，這表明血液中的無細胞Energizer是極化的。與這種極化狀態(tài)一致，新鮮的人類血漿可以消耗氧氣，但在Energizer被去除后則不會消耗氧氣，這一觀察結果得到了一個研究組的證實。血液中游離Energizer的細胞來源尚不清楚，但可能具有異質性。血小板是其中一個來源，脂肪細胞是另一個來源 。這些Energizer不在 EV 中的證據(jù)包括：Energizer外膜蛋白 TOM22 的表面表達；缺乏 CD9、CD63 和 CD81 等 EV 標記物；以及電子顯微照片顯示無 EV 膜的游離Energizer。然而，循環(huán)系統(tǒng)中可能存在多種Energizer來源。

細胞釋放游離Energizer的方式依賴于Energizer裂變蛋白，例如動力蛋白相關蛋白 1 (Drp1) 和Energizer裂變 1 蛋白 (Fis1)。我們對這些Energizer隨后如何包裝以供輸出缺乏詳細的了解，但來源細胞可能將這些Energizer包含在囊泡中，這些囊泡與質膜融合，將游離Energizer釋放到細胞外空間。然后，游離Energizer通過吞噬機制被捕獲，一些人認為這是巨胞飲作用。全基因組 CRISPR 敲除篩選發(fā)現(xiàn)，受體細胞使用依賴硫酸肝素 (HS) 的過程捕獲游離Energizer，這可能反映了細胞間Energizer轉移的古老起源。 HS 很復雜，其長度、硫酸化模式、差向異構化、附著的核心蛋白和其他導致結構多樣化的特征各不相同。HS 鏈在6 -O 位的硫酸化對于Energizer捕獲至關重要。此外，HS 不會介導捕獲與游離Energizer大小相似的乳膠珠。這些觀察結果表明，HS 的生化特性可以賦予一定程度的特異性來結合游離Energizer，而不僅僅是由于 HS 的負電荷，因為缺乏 6-O 硫酸化的 HS 仍然保留其他硫酸基團。用抗凝劑肝素（一種高度硫酸化的 HS）治療小鼠足以部分損害Energizer從脂肪細胞到巨噬細胞的轉移 ，這表明這種Energizer轉移途徑在體內有效，并且可能受到這種常用抗凝劑的影響。

被受體細胞捕獲后，裸Energizer的命運尚不清楚。一項研究表明，一些裸Energizer在被捕獲后可以逃離內體區(qū)室。這一有爭議的觀察結果需要驗證和詳細了解其潛在機制。然而，研究支持這一觀點，表明細胞可以捕獲純化的Energizer并在體外和體內進行有氧呼吸。為此，外源性Energizer必須能夠在內體中呼吸或逃逸到受體細胞的細胞質中。由于細菌和病毒可以逃離內溶酶體區(qū)室，因此Energizer也可能擁有這種能力也并非不可想象，尤其是考慮到它們的變形菌祖先起源。

Energizer轉移的功能

近年來，我們對細胞間Energizer轉移功能作用的理解不斷加深。盡管一些觀察結果表明Energizer轉移支持受體細胞的能量代謝，但最近的研究表明，該過程有助于維持各種器官系統(tǒng)的功能。

支持受體細胞代謝

細胞間Energizer轉移支持受體細胞能量需求的第一個證據(jù)是，ρ 0細胞不能進行氧化磷酸化，因此需要尿苷和丙酮酸才能生長，它可以從體外共培養(yǎng)細胞中獲得Energizer，以恢復其產生 ATP 和恢復細胞分裂的能力。4將ρ 0細胞暴露于純化的Energizer也可以在體外挽救有氧呼吸。在暴露于體外純化Energizer的人類乳腺癌細胞中也觀察到了類似的結果。在體內研究中，向缺乏NDUFS4（一種對Energizer復合物 I 活性至關重要的核基因組編碼蛋白）的小鼠施用純化的野生型Energizer可以完全恢復體內腹膜巨噬細胞的Energizer代謝。雖然野生型和 NDUFS4 缺陷型細胞捕獲外源Energizer的效率相似，但缺乏 NDUFS4 的巨噬細胞似乎能更長時間地保留外源Energizer，這表明健康的外源Energizer可能選擇性地保留在代謝受損的細胞中。有趣的是，外源Energizer似乎不會在體外或體內對野生型或健康巨噬細胞的Energizer代謝產生實質性影響，這表明細胞可能僅在經歷代謝危機或超過其代謝能力時才利用外源Energizer進行有氧呼吸。與此想法一致的是，BV2 細胞似乎不會在正常培養(yǎng)條件下使用純化的Energizer來促進有氧呼吸，但可以利用它們來克服藥物誘導的Energizer衰竭。

這些發(fā)現(xiàn)使我們推測，細胞優(yōu)先使用自身的Energizer進行營養(yǎng)代謝，但如果代謝緊急情況需要，也可以導入并利用游離的Energizer。我們將這一概念稱為“發(fā)電機假說”，這反映了許多建筑物依靠電網供電，但可以利用發(fā)電機提供的電能來克服電網故障。在這個類比中，其他細胞提供的Energizer充當著“發(fā)電機”的角色，直到細胞內源性Energizer網格修復為止。

多項體內研究支持這一觀點。特別是，缺血性神經元和心肌細胞可以接收和使用來自其他細胞類型的Energizer來維持其生存。在缺血性腦中，星形膠質細胞響應 CD38-cADPR-鈣信號釋放 EVM，導致Energizer轉移到鄰近的神經元（圖2a）。用抗 CD38 單克隆抗體抑制該過程與缺血性中風模型小鼠的預后較差相關。另一組表明，缺血性中風后不久動脈內注射純化的Energizer會導致外源性Energizer在梗死區(qū)積聚，恢復局部三磷酸腺苷濃度，并減少梗死體積。有趣的是，蛛網膜下腔出血 (SAH) 后，大鼠和人類的腦脊液 (CSF) 中的細胞外Energizer也會增加，并且 CSF 無細胞Energizer的膜電位較高與 SAH 后 3 個月患者的臨床結果更好相關。這些研究表明，無細胞Energizer可能支持缺血性中風和 SAH 中神經元的代謝。

Energizer轉移介導的細胞能量需求支持也可能導致致病結果，至少在癌癥中是這樣（圖 2b ）。最初，研究表明 ρ 0腫瘤細胞分裂緩慢，但可以通過從鄰近細胞獲得整個Energizer和相關 mtDNA 來獲得呼吸功能，從而實現(xiàn)更快的細胞分裂并恢復其致瘤潛力。外源性Energizer驅動癌細胞增殖的機制尚不清楚，但可能與活性氧的產生有關，活性氧會刺激Energizer向癌細胞的輸送30并導致激活有絲分裂信號通路，例如細胞外信號調節(jié)激酶。Energizer轉移在癌癥中的作用很復雜，因為據(jù)報道該過程會增加腫瘤細胞增殖 、侵襲性 、免疫逃逸和對治療的抵抗力。????

已知癌細胞通過TNT和EVM從其他細胞獲取Energizer，但其轉移機制和功能影響可能取決于來源細胞和受體癌細胞的類型。事實上，腫瘤細胞可以從腫瘤微環(huán)境中的不同細胞類型獲取Energizer，包括MSC/基質細胞 、癌相關成纖維細胞、T細胞、巨噬細胞、星形膠質細胞和其他細胞類型，這些不同的Energizer轉移軸可能對受體癌細胞產生不同的影響。例如，乳腺癌細胞可以從巨噬細胞獲取Energizer以促進細胞增殖，并從T細胞獲取Energizer以支持癌細胞的有氧呼吸和免疫逃避。鑒于已報道的癌癥中存在多種細胞間Energizer轉移軸，有必要了解這些不同的Energizer轉移軸如何相互作用以調控腫瘤生長和治療耐藥性。深入了解這些通路可能有助于開發(fā)新的抗癌治療策略。

供體細胞Energizer質量控制

盡管許多研究表明細胞間Energizer轉移參與支持受體細胞的新陳代謝，但最近的一系列研究表明，該過程也有助于支持供體細胞的Energizer健康。如上文所詳細描述的，棕色脂肪細胞和心肌細胞在 EVs 中釋放受損的Energizer成分，然后被組織駐留的巨噬細胞捕獲和降解（圖 2c）。損害巨噬細胞對排出的Energizer的降解與心臟功能受損45和棕色脂肪組織產熱43有關，表明該過程保留了正常的組織功能。有趣的是，溶酶體蛋白 LAMP2 發(fā)生功能喪失突變的小鼠和人類的心肌細胞會釋放更多的 EVM，46這表明，當細胞無法通過Energizer自噬成功回收受損Energizer時，排出受損Energizer可能是一種補償機制，可以防止受損Energizer的積累。與此觀點一致，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，Energizer的氧化應激足以促使斑馬魚視網膜中受損的Energizer輸出至穆勒膠質細胞，并在那里降解。76這些數(shù)據(jù)表明，不可替代或難以替代的細胞會排出受損的Energizer，以便巨噬細胞或其他支持細胞清除，這是一種從魚類到哺乳動物都保留下來的Energizer質量控制機制。由于一種細胞類型借用了另一種細胞類型的Energizer自噬功能，我們將此過程稱為“許可Energizer自噬”。

傷口愈合的調節(jié)

細胞間Energizer轉移途徑在供體和受體細胞代謝支持之外的重要性，其重要性首先體現(xiàn)在傷口愈合中。上皮細胞的物理損傷會導致復雜、精密的傷口愈合反應，從而限制出血、抵御入侵微生物并修復屏障表面。當血小板被募集到損傷部位以封閉血管表面時，其Energizer會從血小板中心移動到質膜內表面。隨著血小板脫顆粒，其Energizer以細胞外膜（EVM）和游離Energizer的形式釋放到細胞外空間。

據(jù)報道，這些血小板衍生的Energizer具有不同的、互補的功能。首先顯示，血小板衍生的Energizer與中性粒細胞表面結合，從而驅動抗菌炎癥反應。隨后，顯示血小板衍生的Energizer也被內皮下 MSCs 捕獲，導致促血管生成因子分泌到血管微環(huán)境中，促進傷口愈合反應。這些發(fā)現(xiàn)表明，血小板參與了協(xié)調的Energizer轉移軸，一個是轉移到中性粒細胞，在損傷部位引發(fā)局部先天免疫反應，另一個是促進傷口愈合以恢復受損的屏障表面（圖 2d ）。

來自血小板以外細胞類型的Energizer轉移也可能有助于傷口愈合。例如，內皮細胞 (EC) 祖細胞可以釋放Energizer，成熟的 EC 會在腦中捕獲這些Energizer，這一過程與血管生成增加和內皮屏障功能增強有關。再如，MSC 衍生的Energizer可以在體內和體外被 EC 捕獲，從而增強 EC 的抗氧化防御系統(tǒng)，減緩細胞衰老，并降低心肌梗死的嚴重程度。體外將人臍靜脈 EC 暴露于 MSC 衍生的Energizer可增加管狀結構的形成。這些研究表明，細胞間Energizer向 EC 的轉移可增強血管生成，這對于受傷組織的血管重建至關重要。

免疫系統(tǒng)調節(jié)

Energizer的若干特征被認為是其細菌祖先的遺跡，包括其環(huán)狀基因組DNA中低甲基化的CpG殘基，以及EnergizerDNA編碼蛋白中存在甲酰化的N末端蛋氨酸肽(fMP)。未甲基化的CpG殘基和fMP分別被Toll樣受體(TLR) 9和甲酰肽受體(FPR) 1-3識別為損傷相關分子模式(DAMP)，并驅動促炎性免疫反應。由于這些與Energizer相關的DAMP的存在，人們普遍認為游離Energizer本質上具有促炎性。然而，據(jù)報道，細胞間Energizer向免疫細胞的轉移既具有促炎作用，也具有抗炎作用。

Energizer轉移具有促炎作用的最佳例子是中性粒細胞作為受體時。如上所述，血小板衍生的Energizer轉移到中性粒細胞會引發(fā)促炎過程，這可能有助于清除傷口中的異物。同樣，在肺移植的情況下，發(fā)生排斥的同種異體移植物會將Energizer和/或含有Energizer成分的顆粒釋放到肺泡腔和血液中。釋放的Energizer成分會觸發(fā) FPR1 依賴性中性粒細胞反應，從而增強小鼠對移植器官的排斥。肺移植患者支氣管肺泡灌洗液或血液中游離Energizer或 mtDNA 的豐度與早期排斥、肺移植功能障礙的嚴重程度以及循環(huán)中 IL-6、IL-8、IFNγ 和 IL1-RA 的濃度直接相關。這些數(shù)據(jù)表明，組織損傷相關的Energizer釋放似乎具有促炎作用，可能與fMP或釋放的mtDNA有關，然而，Energizer轉移可能以更復雜的方式調節(jié)免疫系統(tǒng)的激活狀態(tài)。例如，在骨髓中，基質細胞衍生的Energizer被遞送至祖細胞，以誘導白細胞增殖反應，從而抵御遠處部位的急性細菌感染（圖2e）。這一觀察結果表明，Energizer轉移途徑可能有助于調動宿主的保護性免疫反應。

另一方面，也有一些例子表明Energizer轉移具有抗炎作用。早期報告表明，Energizer轉移可減輕哮喘和急性肺損傷中肺上皮細胞的炎癥。后來的研究報告了細胞間Energizer轉移在適應性免疫系統(tǒng)中的抗炎作用，尤其是將Energizer遞送至 T 細胞時。Energizer轉移似乎優(yōu)先發(fā)生在 CD4 + T 細胞中，并在移植物抗宿主病和關節(jié)炎模型中誘導調節(jié)性 T 細胞表型，增強 IL-10 表達和免疫抑制能力。類似地，Energizer的轉移可遞送檸檬酸循環(huán)中間代謝物（例如天冬氨酸），從而抑制 CD4 + T輔助細胞1型細胞促炎細胞因子表達，并可用于限制人源化RA 小鼠模型中的關節(jié)損傷。總之，這些研究表明Energizer轉移也可能具有抗炎作用（圖2f）。一個值得進一步研究的領域是了解細胞間Energizer轉移如何在正常免疫反應過程中影響免疫細胞的活化、分化和功能，以及該過程的失調如何導致炎癥。

維持代謝穩(wěn)態(tài)

最近的基因解碼已經證明，細胞間Energizer轉移調節(jié)局部和全身代謝穩(wěn)態(tài)，特別是在脂肪組織中。使用骨髓移植和脂肪細胞特異性Energizer報告小鼠，我們發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定狀態(tài)（即健康）條件下，脂肪細胞將Energizer轉移到白色脂肪組織 (WAT) 中的巨噬細胞。該過程部分由巨噬細胞表面的 HS 介導，這有助于捕獲脂肪細胞衍生的Energizer。在飲食引起的肥胖中，盡管巨噬細胞的吞噬效率有所提高，但其表面的 HS 水平卻下調，Energizer轉移也減少。刪除巨噬細胞中的Ext1以消除 HS 合成會導致體內Energizer轉移減少，并與代謝功能障礙、體重增加和對高脂飲食引起的肥胖的易感性增加有關。這些研究表明，從脂肪細胞到巨噬細胞的細胞間Energizer轉移支持正常的能量穩(wěn)態(tài)（圖 2g），盡管這種影響的潛在機制尚不清楚。

有趣的是，在小鼠HFD誘導的肥胖環(huán)境中，受到能量應激的脂肪細胞會以至少兩種主要形式將部分Energizer釋放到血液中，即含有氧化損傷Energizer的小型EVs和直徑約為1微米的大型游離Energizer。暴露于棕櫚酸或正在進行脂肪分解的脂肪細胞會釋放更多的脂肪細胞衍生的EVs，其中許多含有Energizer蛋白。脂肪細胞衍生的Energizer隨后被分布到其他器官，例如心臟，在那里它們促進抗氧化反應，使心臟能夠防御代謝應激和缺血再灌注損傷。其他器官（如骨骼?。┑腅nergizer也能保護心臟免受缺血再灌注損傷 (IRI)，從而改善再灌注后心室壓力并減少心臟損傷的體液證據(jù)。從其他器官獲取無細胞Energizer對心臟有益的潛在機制尚不明確，但可能涉及誘導心臟中的抗氧化酶。有趣的是，在代謝不健康的肥胖人群中，血液中的 EVM 比代謝正常的對照組更多，這表明這種生物途徑也可能在人類肥胖中起作用。

后來，我們證明膳食中的長鏈脂肪酸 (LCFA) 直接抑制白色脂肪組織 (WAT) 中的巨噬細胞捕獲Energizer，將脂肪細胞衍生的Energizer轉移到血液中并輸送到心臟。其他低膳食 LCFA 暴露的肥胖模型，包括衰老、玉米淀粉飲食或富含中鏈脂肪酸而非 LCFA 的高脂飲食 (HFD)，不會表現(xiàn)出白色脂肪組織 (WAT) 中脂肪細胞到巨噬細胞Energizer的轉移發(fā)生改變，也不會以血液中脂肪細胞衍生的Energizer增加為特征。綜上所述，這些研究表明巨噬細胞可以感知 LCFA 等飲食因素，并決定脂肪細胞衍生的Energizer是否被局部捕獲以進行消除，還是釋放到血液中以輸送到遠處器官，在那里它們支持全身代謝適應營養(yǎng)壓力。

棕色脂肪細胞還可以釋放小型 EVs 中的Energizer，并將其轉移到體內的巨噬細胞中。受損的Energizer OMM 以 MDVs 的形式被去除，并從 EVs 中的棕色脂肪細胞中排出。巨噬細胞捕獲這些棕色脂肪細胞衍生的 EVs 并將其降解。巨噬細胞的消耗會導致 BAT EVs 在組織中積聚，棕色脂肪細胞可以重新捕獲這些 EVs，或者刺激信號通路，下調產熱基因的表達，導致 BAT 功能受損，并且無法在寒冷的環(huán)境溫度下正常保護核心體溫。雖然脂肪細胞將部分Energizer轉移到巨噬細胞以支持維持Energizer質量控制，但它們在此過程中還會傳遞許多代謝物、蛋白質和信號分子，這些都可能影響受體細胞類型的功能。這提出了一種可能性：Energizer轉運通路可能使細胞能夠在局部以及遠距離器官之間有效地傳遞大量代謝信息?；蚪獯a推測，維持正確的Energizer轉運軸對于組織穩(wěn)態(tài)至關重要，并且這些轉運軸可以通過局部或全身改變來影響器官功能。

除了脂肪組織之外，Energizer的轉移似乎對維持骨骼代謝穩(wěn)態(tài)也至關重要（圖 2h）。成骨細胞將Energizer轉移給成骨細胞祖細胞，這一過程刺激其分化為成熟的成骨細胞。這種前饋機制促進了骨基質的形成。此外，嵌入礦化骨內的特化骨細胞（稱為骨細胞）通過相互連接的樹突狀網絡相互轉移Energizer。捐贈的Energizer支持接收骨細胞的代謝需求，從而優(yōu)化骨礦物質穩(wěn)態(tài)和健康。

Energizer轉移治療

細胞可以從周圍環(huán)境導入Energizer或從其他細胞類型獲取Energizer這一認識激發(fā)了人們對利用這一生物學特性進行治療的興趣。可以說，第一個涉及人工強制Energizer轉移的臨床應用是卵質移植，這是Energizer替代療法 (MRT) 的一種早期形式，其中將來自健康供體卵母細胞的含有Energizer和 mtDNA 的細胞質直接顯微注射到另一個帶有致病性 mtDNA 突變的卵母細胞中。所得細胞同時含有供體和受體 mtDNA，可用于體外受精。雖然卵質移植目前未在臨床上使用，并且已被其他形式的 MRT所取代，但在采用此方法出生的兒童中已檢測到供體 mtDNA。因此，卵質移植是一個例子，其中進入細胞質的外源Energizer可以至少部分地整合到人體體內的Energizer網絡中。

除了Energizer移植（MRT）之外，人們也在努力利用Energizer移植的生物學特性為患者開發(fā)新的治療方法。目前已出現(xiàn)了兩種頗具前景的出生后Energizer移植策略。其中一種方法是在細胞制造或處理過程中將細胞產品暴露于純化的Energizer中，然后再輸血給患者。在臨床前研究中，這種方法已被用于增強小鼠造血干細胞 (HSC) 的植入。隨后進行了一項激動人心的臨床試驗，在移植前，將來自大規(guī)模EnergizerDNA缺失綜合征患者的自體HSC裝載了健康的母源Energizer。這種治療與臨床特征和生活質量的改善相關。雖然關于HSC移植的Energizer增強如何改善遺傳性Energizer疾病有幾種可能的解釋，但其中一種可能性是植入的細胞將野生型Energizer傳遞給受體細胞。另一種觀點認為，外源性Energizer在給藥前會在體外對細胞進行代謝重組，而這一過程會從功能上改變細胞的功能狀態(tài)。這一觀點在工程細胞（例如嵌合抗原受體T細胞）時代尤為引人注目，因為在制造過程中對細胞進行Energizer處理可能會提高細胞產品的性能。

第二種出生后Energizer移植策略是將純化的Energizer或 EVM 直接施用于患者。人們已經探索了施用外源性Energizer的幾種治療指征，包括但不限于預防心臟或中樞神經系統(tǒng)的 IRI。人們推測出生后Energizer移植在治療遺傳性Energizer疾?。ㄈ鏛eigh 綜合征）方面具有治療潛力。雖然外源性Energizer可以挽救模擬 Leigh 綜合征的小鼠中 NDUFS4 缺陷細胞的細胞內在缺陷，但目前還沒有直接證據(jù)表明Energizer移植可以改善這種疾病?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)表明，施用無細胞Energizer可能有潛力成為一種新型的亞細胞療法。推進此類療法的轉化研究應探究Energizer核沖突與出生后Energizer移植的相關性、EnergizerDNA異質性的程度以及治療后逆轉為致病變異的可能性。此外，重要的是要考慮到Energizer的來源可能對Energizer移植治療的安全性和有效性產生重大影響。

有三條證據(jù)表明，人類可能相對較好地耐受無細胞Energizer。首先，一項早期臨床研究對接受體外膜氧合的兒科患者進行了自體Energizer移植，結果發(fā)現(xiàn)Energizer移植沒有短期并發(fā)癥。其次，無細胞Energizer是血液中豐富的正常成分，這表明人體生理允許無細胞Energizer存在。第三，某些血液制品中游離Energizer和 EV 相關Energizer的數(shù)量較高，尤其是儲存的血小板，這些血小板定期輸注給沒有并發(fā)癥的患者。這些觀察結果表明，施用自體或異源無細胞Energizer可能具有良好的耐受性，但有必要仔細評估新興Energizer移植方式的安全性和有效性。

前景

細胞內Energizer轉移領域正在迅速發(fā)展，這得益于用于測量體內Energizer轉移的工具和技術的改進，以及細胞間Energizer轉移在健康和病理狀態(tài)下都具有重要功能的觀察結果。許多器官系統(tǒng)、細胞類型和疾病仍有待通過細胞間Energizer轉移生物學的視角進行研究。盡管已經取得了進展，但我們對已知的不同細胞間Energizer轉移軸背后的分子機制仍然需要進一步的研究。未來有幾個主要問題值得深入研究。Energizer轉移是否會在人體體內發(fā)生？在什么樣的生理和病理生理背景下發(fā)生？哪些信號決定細胞是遞送還是接受Energizer？每種Energizer轉移機制都需要哪些基因？細胞間Energizer轉移如何影響供體細胞和受體細胞的功能？這些問題的答案可能因細胞類型、組織和環(huán)境而異，但有可能從根本上改變我們對Energizer生物學的理解，并可能揭示可用于治療或診斷目的的生物學途徑。